FDA有關GCP檢查法規指導和行政措施介要

藥物臨床試驗質量管理規范（Good Clinical Practice for Drugs，GCP）是關于藥物臨床試驗全過程（包括方案設計、組織、實施、監察、稽查、記錄、分析總結和報告）管理的標準。實施GCP的目的在于維護受試者權益、保障臨床研究的有效性以及確保試驗數據質量能夠達到藥管權威機構的標準要求。

1964年，第十八屆世界醫學大會建議并通過的“赫爾辛基宣言”引起了全世界的廣泛關注。“赫爾辛基宣言”涉及包括人體實驗在內的醫學研究中的倫理學原則。1975年，世界衛生組織發表了《評價人用藥物的指導原則》，同年《臨床藥理學》雜志發表了題為“人體試驗中倫理道德的考慮”一文，對人體試驗中的道德標準提出了要求。美國最早將該《指導原則》納入國家藥品管理法規，并于1981年7月率先實施了《臨床研究者指導原則》，明確了對受試者權益的保護。后來經過多次修改，逐漸形成了美國今天的GCP。

我國引入、推動和實施GCP也經歷了約10年時間。1998年3月，衛生部頒布了《藥物臨床試驗管理規范》（試行），而后于1999年9月1日修改后正式頒布實施。加入WTO后，參照國際公認原則，我國重新制定了《藥物臨床試驗質量管理規范》，并于2003年9月1日正式頒布實施。我國在GCP的實施和管理方面起步較晚，因此有必要汲取美國等國家先進的管理經驗和模式。本文主要對美國藥品監督管理局（the Food and Drug Administration，FDA）的GCP現場檢查的法規和行政措施進行介紹，主要內容摘自FDA的7348.811項目第5部分。

相關法規背景

自從1963 年有關新藥臨床研究（Investigational New Drug，IND）的法規頒布實施以來，FDA已經對涉及FDA所監督的藥品臨床試驗研究開展了監督工作。1977年設立了包含藥品、生物學制劑、醫療器械、動物用藥和食品領域為代表的中心生物研究監測（the Center’s Bioresearch Monitoring,BIMO）項目任務小組。合規項目（Compliance Programs，CP）設立的目的是為臨床研究者（CP 7348.811）、申辦方（CP 7348.810）、體內生物等效性設施（CP 7348.001）、機構審查（CP 7348.809）和非臨床實驗室（CP 7348.808）的檢查提供統一的指南和具體的指導。關于臨床研究者、申辦方和監督人員要求的法規（21CFR第312、314、511和514部分）于1987年3月19日出版，并于1987年6月17日生效。

法規指導和行政措施

法規指導。FDA對臨床研究者的檢查：NAI——不采取行動。在檢查期間，沒有發現引起異議的情況或行為，或者記錄所引起異議的嚴重性不足以采取進一步法規行動。檢查后，FDA檢查機構所發信函上承認研究者是基本遵守相關法規進行臨床試驗。VAI——自愿行動。發現引起異議的情況或行為，但是FDA檢查機構不準備采取或推薦任何行政或法規行動，因為引起異議的情況未達到采取行動的最低要求（即檢查期間發現很少違背法規的情況，也未對受試者的安全或數據的完整性造成嚴重影響）。檢查后，FDA檢查機構所發信函將指出問題，在必要時還將聲明FDA期望研究者盡快主動采取整改行動。OAI——官方行動。研究期間反復發生違背法規的情況和/或故意向FDA或申辦方提供錯誤的信息。發現的違背法規情況非常嚴重和/或非常多，其違規嚴重程度已達到以下情況：研究者負責的受試者將會或者已經暴露于無正當理由的重大疾病或傷害；受試者的權利將會或者已被嚴重侵犯；數據完整性或可靠性將會或者已經受到損害。檢查后FDA檢查機構所發信函應當是警告函或者啟動取消臨床試驗資格流程和解釋機會的通知函。

當檢查機構決定一項OAI的時候，其他信息（例如既往檢查結果、信函或者其他有關臨床研究者的信息）可能有助于檢查機構確定應該發放哪種類型的檢查后信函。如果選擇發出警告函，并允許臨床研究者提交一份詳細的整改行動計劃或者FDA可接受的其他方法，而如果研究者未給予適當的回應（如未回應、未制定適當的整改行動計劃或者在后續的檢查中發現未遵循整改計劃行動），那么檢查機構應當準備啟動取消臨床試驗資格流程。

下列情況可以考慮啟動取消資格流程和解釋機會的通知（NIDPOE），即研究者（包括申辦方－研究者）反復或故意違反開展臨床研究的法規要求（21 CFR 312，511，812，50或56）；在臨床報告中反復或故意向FDA或申辦方提交錯誤信息。

當違規行為可以通過研究者的具體行動加以整改（例如：準備詳細合理的整改行動計劃并遵循計劃整改），而且整改行動計劃可以在很大程度上防止將來出現類似的或其他的違規行為。

美國是最早將GCP原則納入國家藥品管理法規中的國家，在GCP的管理和實施中已經積累了大量的經驗，其GCP檢查的過程與結果評判都有嚴格的法規規定及指導。加強我國GCP管理，需要在吸納國際監管經驗和模式的同時，總結出適合我國GCP監管的模式，縮小我國臨床試驗研究水平與發達國家的差距，提高臨床試驗數據的質量和可靠性，從而得到國際同行的認可。

行政措施。FDA檢查人員的機構檢查報告（Establishment Inspection Reports，EIRs）分類：NAI（不采取行動）、VAI（自愿行動）和OAI（官方行動）。行政/民事/刑事行動將遵循21CFR第312，511和812部分的規定。在適當的情況下，FDA可以依據FFDCA和/或美國法典第18條，引入其他法律制裁。

可采取下列行政行動：無標題信函；警告信函；復查經核實采取的整改行動；法規會議；對于受21CFR312約束的研究，暫時停止臨床研究；如果檢查涉及受21CFR812約束的研究，撤回新藥臨床研究申請的批準；如果檢查涉及受21CFR812約束的研究，終止豁免；拒絕該研究中心的數據；啟動取消臨床試驗資格程序；共識協議；扣留器械；在FDA總部的允許下，將此研究機構適當研究行動的相關事宜通報至美國其他聯邦、州或地區機構；對于申辦方-研究者其他的可能適用的行政/執法行動在申辦方、合同研究組織和監查員項目（7348.810）中進行闡述。

可采取下列民事/刑事行動：查封試驗產品；禁止令；民事罰款；依據聯邦食品、藥品和化妝品法案或其他聯邦法規進行起訴（例如：18 U.S.C.2,371,1001和1341）。