帶狀皰疹后神經(jīng)痛的藥物治療研究

帶狀皰疹后神經(jīng)痛（Postherpetic Neuralgia，PHN）是指帶狀皰疹皮損消退后，由于水痘-帶狀皰疹病毒侵犯了受累區(qū)的神經(jīng)節(jié)和感覺末梢神經(jīng)而引起的皮膚持續(xù)嚴重疼痛，疼痛持續(xù)時間常常超過3個月。大約20%的帶狀皰疹發(fā)展為帶狀皰疹后神經(jīng)痛[1]，其特征是沿感覺神經(jīng)的相應(yīng)節(jié)段出現(xiàn)皰疹并伴有嚴重的疼痛。作為應(yīng)激源，其能引起腎上腺和交感神經(jīng)過度興奮，從而將過多興奮信號傳入中樞引起疼痛[2]。通常PHN患者的異常痛覺以刺痛、跳痛、燒灼痛最常見，輕微的接觸刺激就能誘發(fā)疼痛的痛覺超敏。

1 PHN的發(fā)病機制

PHN的發(fā)病機制可能有4點[3]：①傷害性感受器病理敏感化，中樞發(fā)生繼發(fā)性改變，脊髓處于高激惹狀態(tài)，一些機械感受器傳入的沖動（如輕觸覺）變成痛覺信號。②痛覺超敏皮膚區(qū)傷害性感受器被選擇性削弱，溫度和痛覺受到嚴重抑制，但輕度的運動性機械刺激卻產(chǎn)生嚴重疼痛（運動機械性痛覺超敏）。③神經(jīng)干持續(xù)性的炎癥反應(yīng)使初級傳入感受器產(chǎn)生異位電活動并導致自發(fā)性疼痛和痛覺超敏，這種作用受到細胞因子TNF-α的調(diào)節(jié)。④神經(jīng)受損后，交感神經(jīng)系統(tǒng)可與傳入神經(jīng)元形成異常耦聯(lián)，交感系統(tǒng)的活動可進一步引發(fā)致敏傷害感受器的活動，增強痛覺和痛覺超敏。這種病理性的相互作用是通過交感神經(jīng)系統(tǒng)末梢釋放的去甲腎上腺素和傳入神經(jīng)膜上新發(fā)現(xiàn)的受體起作用的。

2 治療PHN藥物

2.1 辣椒素制劑 辣椒素是從辣椒中提取的刺激性物質(zhì)，它通過作用于人體的辣椒素受體[4]，選擇性興奮周圍神經(jīng)細胞，引發(fā)P物質(zhì)的釋放，而P物質(zhì)廣泛地分布于傳入感覺神經(jīng)纖維、背根神經(jīng)節(jié)中，是一種從外周到中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳送疼痛沖動和某些癢感覺的主要化學中介物。反復(fù)或長期應(yīng)用辣椒素制劑后，使神經(jīng)末梢的P物質(zhì)和其他神經(jīng)遞質(zhì)儲存耗竭，從而減少或消除疼痛刺激從周圍神經(jīng)到中樞神經(jīng)的傳遞。阻斷痛覺傳導，在減輕患者疼痛的同時，還有一定的鎮(zhèn)靜作用。美國之前已經(jīng)批準辣椒素軟膏用于PHN，2009年11月16日，美國食品藥品管理局（FDA）已批準Qutenza（8%辣椒素貼劑）用于治療PHN。

在一個隨機多中心雙盲研究8%高濃度辣椒堿貼對于PHN患者的療效和安全性的研究中[5]，共納入402例患者隨機分為2組，治療組共206例，在疼痛部位貼上Qutenza（640ug·cm-2）1h，對照組196例，使用0.04%的低濃度辣椒堿對照貼（3.2ug·cm-2）1h，共12周。研究患者年齡18～90y，PHN至少6m，平均基線疼痛等級評定量表（NPRS）評分數(shù)值為3～9。主要療效的終點基線NPRS評分從第2～8周改變的百分比。結(jié)果顯示:在第2～8周，相比對照組患者，接受Qutenza的治療組疼痛明顯減少。NPRS 評分平均改變?yōu)?29.6%，對照組只有-19.9% （P=0.001）。其中，接受NGX-4010的87例（42%）和63例（32%）對照組患者平均NPRS評分超過30%減少（P=0.03）。在2～12周，接受Qutenza有明顯改善，平均NPRS評分改變?yōu)?29.9%～-20.4%，對照組為-15.39%～-3.61%（P=0.002）。最常見的不良反應(yīng)為應(yīng)用部位出現(xiàn)紅斑、疼痛、發(fā)癢以及丘疹,且大多呈暫時性和自限性。因此，使用本品1h后能迅速和持續(xù)減輕PHN疼痛。此外，辣椒素類制劑須使用3～5次才可激活P物質(zhì)，使其從神經(jīng)纖維耗竭并止痛，而且在初始治療第一周疼痛可能會增加，產(chǎn)生局部皮膚灼燒感。

2.2 利多卡因制劑 利多卡因為酰胺類局麻藥，其機制是阻斷鈉離子通道，降低外周傷害感受器的敏感性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[6]。FDA批準5%利多卡因貼用于治療PHN痛，本品易于使用，安全，耐受性好，無需逐步增加劑量，并且有相對快速的緩解作用，能減輕疼痛和觸覺的異常性疼痛。Galer等使用利多卡因貼治療PHN，與安慰劑相比能明顯減輕疼痛（78%），而安慰劑僅9%，改善所有神經(jīng)性疼痛（P=0.043）[7]。此外，健康人使用利多卡因貼24h后，全身吸收很小。對于老年人或者長期使用沒有明顯全身不良反應(yīng)，且無嚴格的禁忌癥和相互作用。因此，利多卡因制劑推薦作為一線用藥。

2.3 三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs） 三環(huán)類抗抑郁藥是目前治療PHN的首選藥物之一。由于帶狀皰疹感染導致神經(jīng)通路退化或中斷，TCAs通過抑制薄膜泵對于去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經(jīng)元突觸前膜再攝取恢復(fù)或延長神經(jīng)元的活性，從而穩(wěn)定神經(jīng)通路，減輕PHN疼痛。

TCAs主要包括阿米替林、去甲替林、地昔帕明等，其中，阿米替林對PHN的療效肯定，較為常用。使用阿米替林，青年人和老年人的起始劑量分別為25mg和10mg，起效時間為1～7d，若無效，可加至出現(xiàn)不良反應(yīng)前的最大劑量。開始應(yīng)用低劑量TCAS治療PHN，以改善耐受性。帶狀皰疹感染期間，TCAS合用抗病毒藥才能減少強烈的PHN疼痛。睡前服用以防止嗜睡、口干的不良反應(yīng)。TCAs的不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜、嗜睡、口干、便秘、失憶、體位性低血壓、心律失常、心臟傳導阻滯、體重增加、視力模糊、尿潴留等，這些不良反應(yīng)是TCAs的抗膽堿能作用引起的。青光眼、前列腺肥大、急性心梗禁用。莫征波等采用隨機對照研究，117例門診患者隨機分為兩組，試驗組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用阿米替林早晨12.5mg，晚上25mg,連續(xù)15d。對照組僅使用常規(guī)治療，即消炎痛25mg，tid，連續(xù)用藥15d，觀察1個月。結(jié)果顯示：試驗組疼痛緩解、疼痛消失時間明顯縮短，優(yōu)于對照組，1個月后PHN的發(fā)生率顯著低于對照組，并有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

2.4 抗驚厥藥 抗驚厥藥苯妥英鈉，酰胺咪嗪，加巴噴丁和普加巴林均可控制PHN疼痛。近年來，新一代抗癲癇藥加巴噴丁逐漸顯示出明顯療效，而且FDA批準用其治療神經(jīng)性疼痛。其結(jié)構(gòu)類似于神經(jīng)抑制性遞質(zhì)r-氨基丁酸，但是不直接結(jié)合GABA受體，盡管確切的機制不清楚，可能是本品作為α2δ配體，選擇性的結(jié)合到α2δ亞單位電壓調(diào)控的Ca2+通道，減少Ca2+流入到突觸前的神經(jīng)末梢，因此抑制傷害性疼痛神經(jīng)傳遞物質(zhì)如谷氨酸和P物質(zhì)的釋放。本品對PHN患者的異常性痛、燒灼樣痛有顯著緩解作用。

龔志毅等使用加巴噴丁對國人帶狀皰疹后神經(jīng)痛的有效性和安全性進行研究。共納入231例患者，隨機分為加巴噴丁組和安慰劑組，兩組病人分別使用加巴噴丁膠囊或安慰劑，治療第1天口服加巴噴丁300mg，d2、3分別增至600、900 mg，d4～d7維持1200mg，d8為1500mg，d9～d42為1800mg，共接受6周的藥物治療。以疼痛緩解程度作為評價的主要療效指標。其他指標包括疼痛對睡眠影響，疼痛對生活質(zhì)量影響，病人對治療效果的評價以及McGill疼痛問卷簡表（SF-MPQ）分值的改變。結(jié)果顯示：加巴噴丁組和安慰劑組平均每日疼痛分值分別降至4.14±1.89和5.33±1.61，與基礎(chǔ)值相比均有顯著降低（P=0.001）。加巴噴丁組較安慰劑組降低更為明顯（P值為0.001）。加巴噴丁組病人50%的疼痛緩解程度為27.6%，安慰劑組僅為3.8%（P值為0.001）。加巴噴丁組病人睡眠和生活質(zhì)量改善的比例分別為35.7%和32.1%，均明顯高于安慰劑組的9.5%和6.6%（P=0.001）。加巴噴丁組頭暈及嗜睡的比例明顯高于安慰劑組。表明加巴噴丁可明顯降低帶狀皰疹后神經(jīng)痛的程度，改善病人的睡眠和生活質(zhì)量，并有較好的耐受性。

2.5 麻醉鎮(zhèn)痛藥 可待因等麻醉鎮(zhèn)痛藥是通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，抑制上行傷害性疼痛信號傳遞，激活下行抑制性疼痛通路而減輕PHN疼痛。

2.5.1 羥可酮 羥可酮為阿片類激動劑，減輕疼痛通過к2阿片受體[4]，羥可酮控釋片每日口服20-60mg能有效的減輕PHN，疼痛減輕的有效率為58%，安慰劑組僅18%，可以較長時間的緩解疼痛。但其便秘、惡心、嘔吐、呼吸抑制等副作用不容忽視。

2.5.2 曲馬多 曲馬多是人工合成的中樞性鎮(zhèn)痛藥，通過作用于μ-阿片受體發(fā)揮作用，還能通過非阿片機制（5-羥色胺）和去甲腎上腺素再攝取抑制作用非阿片樣止痛作用。對于PHN，曲馬多療效明顯優(yōu)于安慰劑（P=0.017）。每日劑量100-400mg，試驗組53%的患者疼痛減輕≥80%，安慰劑組為35%。此外，麻醉性鎮(zhèn)痛藥合并對乙酰氨基酚或非類固醇類的消炎藥可以作為其他藥物無效的嚴重PHN疼痛。

2.6 神經(jīng)營養(yǎng)藥物 腺昔鈷胺屬于神經(jīng)營養(yǎng)藥物，是甲基丙二酞輔酶A變位酶的輔基，較VitB12具有更高的活性和生物利用度。腺昔鈷胺能加強神經(jīng)細胞內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)的合成，刺激軸突再生，加速突觸傳遞的恢復(fù)；腺昔鈷胺還能夠促進神經(jīng)細胞軸漿轉(zhuǎn)動，進而促進神經(jīng)纖維髓鞘形成。所以該藥能有效修復(fù)受損的周圍神經(jīng)，從而緩解神經(jīng)痛。

郝江華等將60例患者隨機分為治療組和對照組，每組30例。兩組患者均口服阿昔洛韋0.2g，q5d。治療組加用腺昔鈷胺肌注0.5mg，qd；對照組加用VitB12肌注0.5mg，qd。兩組均連續(xù)治療7～21d。均于療后1周、3周觀察療效。結(jié)果治療后1周，治療組、對照組總有效率分別為56.7%（17/30例）、43.3%（13/30例）；治療后3周，治療組、對照組總有效率分別為90%（27/30）、73.3%（22/30）。兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。因此，使用腺昔鈷胺聯(lián)合阿昔洛韋治療帶狀皰疹的神經(jīng)痛安全、有效。

3 結(jié)語

PHN的療效與發(fā)病時間等諸多因素有關(guān)，治療越早效果越好，臨床應(yīng)合理選擇藥物、注意藥物不良反應(yīng)，縮短病程，不斷開發(fā)新藥，提高患者生活質(zhì)量。