非放射性氟代乙酸的氟標(biāo)記合成反應(yīng)研究＊

孫智平，張相年，鄧偉杰

（中國(guó)人民解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 510010）

正電子發(fā)射體層（positron emission tomography，PET）顯像是一種分子顯像的核醫(yī)學(xué)技術(shù)，在臨床診斷中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，而當(dāng)中18F標(biāo)記的PET顯像劑最受分子核醫(yī)學(xué)研究的重視。18F－氟代乙酸鹽（18F－fluoroacetate，18F－FAC）是11C－乙酸鹽（11C－acetate）的類似物，由于其半衰期（110min）遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于11C－乙酸鹽（20.4 min），且在 PET顯像中顯示出很大的應(yīng)用潛力[1－5]。18F－FAC的放化合成國(guó)內(nèi)外都已有文獻(xiàn)報(bào)道，其合成方法基本都采用2－溴代乙酸芐酯（BzBrAc）和2－甲磺酸基乙酸乙酯作為前體，且已用于18F－FAC的自動(dòng)化生產(chǎn)[6－12]。本研究擬采用2－（4－硝基）－苯磺酸酯基乙酸乙酯（化合物1）作為合成18F－FAC的一種新前體，以對(duì)硝基苯磺酰氯和羥基乙酸乙酯為原料，合成制得化合物1，以KF中的F－代替放射性18F－，進(jìn)行非放射性的模擬18FFAC合成試驗(yàn)并成氟乙酸乙酯（化合物2），旨在研究以化合物1作為合成18F－FAC的前體的可行性。

1 儀器與試藥

ST－Ⅰ型磁力攪拌器；ZF－Ⅰ型三用紫外分析儀；ZFQ－85A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器；Agilent1100型高效液相色譜儀；Agilent1200 RRLC－6410 QQQ液質(zhì)聯(lián)用儀；薄層硅膠層析板GF254（青島海洋化工廠）；Sep－Pak QMA和Sep－Pak Al2O3小柱（Waters公司）。對(duì)硝基苯磺酰氯、羥基乙酸乙酯、氟化鋅（KF）、無(wú)水乙腈、色譜純乙腈、無(wú)水二氯甲烷均為Sigma－Aldrich公司產(chǎn)品；Kryptofix 2.2.2（ABX公司）；其他試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 合成路線

合成路線見(jiàn)圖1。

2.2 制備

2.2.1 化合物1

取對(duì)硝基苯磺酰氯0.45 g（2mmol），溶于無(wú)水二氯甲烷10mL中，加入羥基乙酸乙酯0.208 g（2 mmol），冰浴冷卻下滴加三乙胺0.14 mL（1 mmol），冰浴中反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后，攪拌下依次用1mol/LHCl溶液5mL和飽和NaCl溶液5mL，洗滌3次，有機(jī)相用無(wú)水NaSO4干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得淡黃色液狀物，放置冰箱冷凍層結(jié)晶，得到黃色固體產(chǎn)物0.466 g。產(chǎn)率79.38％。

2.2.2 化合物2

取KF 5.3mg，溶于0.5mL超純水后，通過(guò)QMA Sep－Pak陰離子小柱，F(xiàn)－被捕獲于柱上，繼續(xù)往柱上通入含Kryptofix 2.2.2和K2CO3的乙腈溶液2mL，將F－洗脫入反應(yīng)瓶中，加熱混合溶液至95℃，減壓蒸干，得到干燥的[K/K222]+F－復(fù)合物；往反應(yīng)瓶中加入化合物1（12.4mg）的無(wú)水乙腈溶液3mL，95℃加熱反應(yīng)5min；氟化反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)混合物，冷卻，加入2mL超純水，粗產(chǎn)品通過(guò)Al2O3Sep－Pak小柱，超純水淋洗小柱，最后得到的溶液即為化合物2的水溶液。

2.3 分析

2.3.1 化合物1

薄層色譜分析：展開(kāi)劑為乙酸乙酯－正己烷（1∶5），薄層硅膠層析板GF254，紫外燈顯色。可見(jiàn)，原料羥基乙酸乙酯不顯色，原料對(duì)硝基苯磺酰氯基本完全轉(zhuǎn)化成為產(chǎn)物，產(chǎn)物的 Rf=0.40（圖2）。

圖2 薄層色譜圖

高效液相色譜分析：色譜柱為DiamonsilTMC18柱（250 mm× 4.6mm，5μm），流動(dòng)相為水－乙腈（30∶70），紫外檢測(cè)波長(zhǎng)210 nm，流速1mL/min，柱溫30℃，進(jìn)樣量5μL。結(jié)果原料對(duì)硝基苯磺酰氯的保留時(shí)間為5.68min，化合物1的保留時(shí)間為4.88mm（圖3）。

圖3 高效液相色譜圖

氫譜（1H－NMR）分析和質(zhì)譜（MS）分析：對(duì)經(jīng)柱分離后的合成產(chǎn)物進(jìn)行1H－NMR分析和MS分析。結(jié)果1H－NMR（CDCl3）δ為1.25（t，3H，－CH3），4.20（q，2H，－CH2－CH3），4.75（s，2H，－O－CH2－），8.1～8.5（m，4H，－C6H4－）。MS（m/z）為312（M+23），見(jiàn)圖4。

圖4 化合物1質(zhì)譜圖

2.3.2 化合物2

色譜柱為DiamonsilTM（鉆石）C18柱（250mm×4.6mm，5μm），流動(dòng)相為水－乙腈（30∶70），紫外檢測(cè)波長(zhǎng)210 nm，流速1 mL/min，柱溫30℃，進(jìn)樣量5μL。對(duì)氟乙酸乙酯對(duì)照品和化合物2進(jìn)行高效液相色譜分析，結(jié)果為氟乙酸乙酯對(duì)照品的保留時(shí)間為3.694min，化合物2的主峰保留時(shí)間為3.691min（圖5）。可見(jiàn)，使用化合物1進(jìn)行氟代反應(yīng)，并且整個(gè)氟代反應(yīng)過(guò)程完全模擬F－18F自動(dòng)化放化合成，可以制備得到化合物2。

圖5 化合物2分析高效液相色譜圖

3 討論

以對(duì)硝基苯磺酰氯為原料，合成并得到了化合物1，經(jīng)過(guò)薄層色譜，高效液相色譜，1H－NMR和MS分析，初步確認(rèn)化合物1即為目標(biāo)化合物。以化合物1作為前體物，以KF中的F－代替放射性18F－，模擬F－18F自動(dòng)化放化合成的氟化反應(yīng)，合成得到的化合物2和對(duì)照品經(jīng)高效液相色譜分析，初步確認(rèn)化合物2即為目標(biāo)化合物氟乙酸乙酯。以化合物1作為前體進(jìn)行氟化反應(yīng)，合成得到了目標(biāo)化合物氟乙酸乙酯，達(dá)到預(yù)期的目的，也初步證明以化合物1作為前體進(jìn)行全自動(dòng)化的18F－FAC具有可行性。

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