以品種為單元的藥品GMP實施模式分析

李海劍，高 潔，宋麗麗

（河南大學藥學院，河南 開封 475001）

我國于1998年開始強制推行實施藥品生產質量管理規范（GMP），取得了豐碩的成果，但同時也暴露出生產管理粗放、生產質量控制關鍵崗位監控不到位，制定的文件缺乏針對性、可操作性不強，以及質量管理體系權責不明等諸多問題[1－2]，其根源應是當前藥品GMP實施模式存在弊端。目前，藥品GMP實施模式以藥品生產車間和劑型為關注的焦點，而與具體品種脫節，因此造成藥品GMP認證合格企業不斷出現質量問題，如2006年至2007年間相繼發生的“齊二藥”、“欣弗”、“廣東佰易”等藥害事件。為有效解決當前藥品GMP實施過程中遇到的問題，將藥品GMP融入到具體品種的每個生產環節中，實現藥品生產全過程的標準化操作和質量控制，河南省食品藥品監督管理局于2007年4月提出了“以品種為單元的藥品GMP實施模式（以下簡稱新模式）”，并在全省范圍內按初步實施、深化拓展和全面提高3個階段逐步推行實施。新模式得到了國家食品藥品監督管理局的充分肯定，吳湞副局長指出：積極探索實施以品種為單元的藥品GMP，符合科學監管理念的要求，抓住了保證藥品生產質量的關鍵點和突破口。筆者現對河南省兩年來新模式的實施狀況進行初步分析，旨在探求適合我國國情的藥品GMP實施模式，為我國藥品GMP的有效實施提供參考。

1 新模式的實質內涵

1.1 新模式是藥品GMP精髓的體現

藥品GMP的中心思想是“藥品的質量是生產出來的，而不是檢驗出來的”，其中質量應包括具體品種、規格的質量，而生產則包含從原料購進到成品銷售的全過程。每種劑型可以有多個品種，每個品種在生產中又存在著許多個體化差異。如果僅關注車間和劑型層面，只能使該劑型品種在生產中的共性部分達到有關要求，而其個性化差異并不一定能夠滿足要求。新模式將關注的焦點由劑型層面深化到具體品種，建立了針對品種的工藝標準和管理體系，促進其生產過程的標準化，從而可以真正有效地保證藥品生產質量。

1.2 新模式是監管理念的創新

新模式的實質是引導企業建立以品種為單元、以崗位為基點，完整真實地的將藥品GMP全部條款落實到每個具體品種生產全過程和具體崗位，有效保障藥品生產的質量和安全為目的的藥品生產質量管理體系[3]。新模式針對具體品種、具體崗位進行靶向監管，實現了由劑型監管向品種監管的轉變，實現了由監督企業通過藥品GMP認證向監督企業嚴格按照藥品GMP組織生產的轉變，這是對監管理念的大膽創新。

2 新模式的實現形式

2.1 企業層面

針對品種進行全過程質量控制：新模式的實施重點是針對具體品種的全程監控。針對具體品種，企業建立物料采購、檢驗、庫存管理、發放使用等管理制度，對其物料的質量參數和供應商進行相對的固定，從源頭上控制產品質量；配置并驗證生產所需的設備、設施；建立具體工藝中工序質量控制點，對該品種的生產、清場、清洗、消毒、滅菌等各環節進行質量控制；制定、細化相應的物料、中間產品和成品的內控質量標準，保證該品種在生產、貯存、銷售和使用過程中的質量。

針對品種建立工藝標準：以具體品種的注冊工藝為軸線，對工藝規程中各工序的關鍵控制點、操作要求及技術參數進行細化；通過小試、中試的方式，篩選、優化工藝參數，通過大生產進行驗證并固化工藝參數的可控范圍，實現工藝標準化和工藝參數剛性化，以提高藥品質量的可控性和重現性，使其達到均一、穩定。

針對品種優化文件系統：對原有文件系統進行修訂、細化和完善，使其對具體品種的生產和質量管理具有指導意義；將操作性不強、缺乏針對性的文件予以廢除，制訂具有針對性的工藝規程、崗位操作法、記錄等；通過試用、反饋和完善，對修訂后的文件予以確定，形成符合具體品種個性化要求的藥品GMP文件系統。

目的 探求適合我國國情的藥品生產質量管理規范（GMP）實施模式，為引導我國藥品GMP的有效實施提供參考。方法 采用內容分析方法，對以品種為單元的藥品GMP實施模式的內涵和實現形式進行分析，并以問卷調查、實地調研的方法，初步總結分析該模式在河南省的實施狀況。結果與結論 以品種為單元的藥品GMP實施模式，是實施藥品GMP的深入、細化和完善，是完整真實地將藥品GMP條款落實到具體品種和崗位、實現藥品生產過程標準化的有效途徑。

2.2 監管層面

以品種和崗位為監管的關注點：藥監部門對企業監督檢查的關注點，應由劑型、車間深入到品種、崗位。針對具體品種制訂日常監督檢查方案，編制“品種監督檢查項目表”；在檢查中重點對照具體品種的崗位操作規程與驗證情況，對照藥品GMP文件對品種的覆蓋程度；對照操作人員理解本崗位操作規程的程度與實際操作行為等。

以工藝處方核定為監管的切入點：藥監部門應針對具體品種，核查注冊申報的處方、工藝規程與實際生產的一致性；核查具體品種工藝的優化情況，考察是否能夠達到工藝質量控制參數的穩定、固化、可控；核查由于物料變更、設備更新、工藝細化所引起具體品種處方和工藝變化時，是否按照規定進行驗證并依法提交注冊補充申請、履行審批程序等。

3 對河南省新模式實施狀況的初步分析

選擇河南天方藥業股份有限公司和河南羚銳藥業股份有限公司、天津藥業焦作分公司和平頂山華利藥業公司、洛陽新春都生物制藥有限公司5家藥品生產企業分別作為大型企業、中型企業和小型企業的代表性樣本企業（以下簡稱樣本企業），采用實地調研方法，對其新模式實施狀況進行初步調查分析。調查發現，樣本企業對新模式的實施持積極態度，總體實施狀況較好。

新模式覆蓋品種情況：由于企業規模及實際生產狀況不盡相同，樣本企業新模式實施品種情況也略有不同。其中天津藥業焦作分公司對所有注冊品種統一進行小試、中試，篩選優化工藝參數，明確具體崗位職責，建立相應的文件體系，由大生產逐一品種進行驗證，而其他樣本企業則結合實際生產情況對在制品種進行細化。樣本企業平均注冊品種數143個，平均實施新模式品種數70個，平均覆蓋率為48.95%，具體情況見表1。

表1 樣本企業新模式覆蓋品種情況統計

細化完善文件系統情況：依據不同的企業規模，對3家代表性樣本企業文件細化完善情況進行分析。3家企業原有文件平均2 202個，平均修訂、細化文件1 282個，修訂細化率58.22%；平均廢除操作性不強、缺乏針對性的文件222個，廢除率10.08%；平均文件變更率達68.30%。樣本企業文件系統變化情況見表2。

表2 部分樣本企業文件系統變化情況

工藝標準建立情況：為了解企業產品工藝標準建立情況，分別抽取樣本企業片劑、膠囊劑和小容量注射劑3類常見劑型各3個品種，對其主要工序工藝參數的變化情況進行對比分析。結果表明，上述品種工藝參數均進行了不同程度的細化和固化，工藝參數細化率平均為28.6%（見表3）。如天津藥業焦作分公司某小容量注射劑品種的灌封工序，工藝參數由原來的13個細化為21個，增加了灌封用具的清洗最終淋洗水pH值、電導率、可見異物，灌封用具滅菌溫度、時間，灌封初、中、終半成品微生物限度檢測等8項規定參數，從根本上保證了產品的質量穩定性和可控性；如配液工藝，工藝參數由8個細化為10個，增加了靜置時間及藥液高度；又如滅菌工藝，工藝參數由11個細化為13個，增加了F0值、冷點無菌取樣。

表3 樣本企業新模式實施前后產品工藝參數變化情況（n=3）

產品質量變化情況：企業通過推行、實施新模式，針對具體品種細化工藝、固定參數、建立工藝標準，將藥品GMP的精神實質落實到具體品種生產的各個環節、各個崗位，有效地保證了藥品質量。對樣本企業片劑、膠囊劑和小容量注射劑共9個品種的質量變化情況進行了統計，結果發現，上述品種質量指標明顯提高且趨于穩定。如天津藥業焦作分公司某小容量注射劑品種，新模式實施前后連續10批次產品含量測定值范圍分別為96.5%～98.7%和98.5%～99%，其含量變化情況見圖1。

圖1 實施新模式前后某小容量注射劑品種連續10批的含量變化情況

利潤變化情況：為了解新模式實施對企業成本和利潤的影響情況，對2006年至2008年間樣本企業利潤變化情況進行了對比，結果樣本企業實施新模式后利潤增長率均有所提高，說明新模式的實施可以降低成本、提高效益。樣本企業利潤變化情況見圖2。

圖2 實施新模式前后樣本企業利潤增長率變化情況

文通訊作者，（電子信箱）sl@henu.edu.cn。

[1]胡謙謙，梁 毅，黃湘萌.無菌藥品參數放行的優勢及實施方法[J].中國藥業，2008，17(8）：17－18.

[2]王聞珠.執行新修訂的《藥品GMP認證檢查評定標準》應重視的幾個問題[J].中國藥事，2008，22（8）：649－651.

[3]SFDA.吳湞在河南湖北督查藥品專項整治工作時要求查漏補缺打好攻堅戰[EB/OL].[2007－10－30].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0398/ 26048.html.