糖尿病神經病變發病的研究進展

杜文和,李芝應,林 平 綜述,張忠華 審校

(貴州省思南縣人民醫院內一科 565100)

糖尿病神經病變(diabetic neuropathy,DN)是糖尿病最常見、最復雜的慢性并發癥之一,是造成糖尿病患者反復住院的主要原因,引起糖尿病患者病死率和致殘率升高,而且帶來了復雜的護理、醫療等問題。糖尿病神經病變的發病機制目前尚不明確,可能是多因素的,但高血糖是所有發病機制的中心環節。目前有充分的實驗和觀測性數據證明,在介導慢性高血糖效應方面與以下機制相關,本文在此針對其進行綜述。

1 遺傳因素

臨床上經常可以見到這種現象存在:一個有嚴重高血糖的患者從未發生過神經病變;另外一個患者出現高血糖后數年內就出現了明顯的神經病變;另外一名患者有明顯的糖尿病家族史可能在診斷糖尿病前就出現神經病變,并且這種現象有明顯家族聚集的特征。研究發現,糖尿病患者的線粒體DNA突變率明顯增高,與胰島素分泌減少以及包括神經病變在內的早期微血管并發癥有關。專家認為,攜帶ATP10-A1變異基因的1型糖尿病患者易發生DN(相對危險度為6.5%)。

2 代謝因素

目前已經明確,糖尿病患者的血糖長期呈高水平狀態,導致下列一系列代謝紊亂,干擾了神經組織的能量代謝,使其結構和功能發生改變。

2.1 非酶促蛋白質糖基化 蛋白質的非酶糖基化是糖的醛基或酮基與蛋白質中的賴氨酸或羥賴氨酸的ε-氨基結合,并形成糖基化蛋白質的反應過程,此稱作M ailard反應。此反應首先形成可逆的早期糖基化產物Schiff堿,進而形成較穩定的Amadori產物,此過程是可逆的。Amadori產物進一步反應,則形成不可逆的糖基化代謝終產物(AGE)。AGE蓄積可引起巨噬細胞特異性反應,刺激血管壁低密度脂蛋白增高,引起動脈粥樣硬化和平滑肌增生。高血糖狀態可致半衰期長的蛋白質普遍糖基化,神經髓鞘蛋白和微管蛋白糖化顯著增加,從而破壞髓鞘的完整性。另外,可引起具有神經分泌和軸索傳導的微管系統的結構與功能變化[1]。由于蛋白質非酶糖基化,致使細胞內的一些基質蛋白對周圍神經纖維的營養作用受到損害[2]。加之有人發現AGE拮抗劑可明顯降低糖尿病時神經病變的嚴重性。因此,目前普遍認為非酶促糖基化作用與糖尿病神經病變關系密切[3]。

2.2 多元醇、肌醇代謝途徑異常 持續高血糖可使多元醇通路活性增高[2]。葡萄糖在神經細胞外的濃度增高,被醛糖還原酶(AR)催化生成較多的山梨醇和果糖,而神經組織內無果糖激酶,不能分解果糖,因此,二者大量沉積,導致神經纖維內滲透壓增高,神經纖維水腫、變性壞死。葡萄糖與肌醇結構非常相似,高血糖時可競爭抑制神經組織攝取肌醇,導致神經組織內肌醇減少,同時伴有Na+-K+-ATP酶活性下降,使其通過合成磷酸肌醇來調節細胞的功能受損,導致神經纖維結構破壞、神經傳導速度(NCV)減慢、脫髓鞘等變化。Vinik在糖尿病鼠實驗中發現,早期補充足夠的肌醇,并用醛糖還原酶抑制劑,可使NCV改善。

2.3 維生素與同型半胱氨酸 大量的臨床研究發現,同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)與糖尿病的慢性并發癥有關[4]。Hcy是含硫氨基酸蛋氨酸代謝的中間產物,在體內主要通過兩條途徑轉化,一是Hcy在胱硫醚β-合成酶作用下以維生素B6作為輔因子轉化為胱硫醚及同型絲氨酸和半胱氨酸,二是Hcy再甲基化重新生成蛋氨酸。參與Hcy代謝的輔因子缺乏就可引起Hcy轉化障礙,使其在血中堆積。糖尿病患者由于飲食限制而使維生素攝入減少,同時患者存在的胰島素缺乏或作用減弱也可能影響Hcy的分解代謝。過多的Hcy能誘導過氧化氫的產生,增加自由基的活性而產生細胞毒性作用,并能促進平滑肌細胞生長因子的合成、增殖,導致小血管硬化,最終導致神經纖維損傷[4]。

2.4 其他代謝異常 如脂代謝異常、亞麻酸轉變為二酮a亞麻酸,N-乙酰基L-肉毒堿減少、Na+泵失調等代謝異常與DN有一定關系[5]。

3 血管因素

3.1 神經低灌注 糖尿病患者普遍存在大血管和微血管病變。大血管病變可促進動脈硬化,導致腦缺血疾病發病率增加;微血管病變主要表現為毛細血管基底膜增厚、血管內皮細胞增生、透明變性、糖蛋白沉積、管腔狹窄等,易造成神經低灌注。對糖尿病患者的神經活組織檢查發現,從輕到重的神經病變,微血管結構逐漸發生變化,如基底膜增厚、內皮細胞增生、動靜脈吻合減少;并證明使用血管擴張劑后可使之改善[6]。有研究發現,糖尿病患者有多灶性缺血性近側神經損害,腓腸神經有大量關閉的毛細血管。對鏈脲菌素誘發糖尿病鼠的研究表明,神經傳導速度減慢和血流不足可通過用血管擴張藥、血管緊張素Ⅱ和內皮素-1拮抗劑加以改善,認為神經低灌注是糖尿病神經病變病因學的一個重要因素。

3.2 血管活性因子 目前,對血管活性因子一氧化氮(NO)的研究較多,其在神經生理和神經病理方面的作用被認為是連接糖尿病神經病變血管學說和代謝學說的橋梁。已有發現,NO供體可有效阻止糖尿病所致的神經血流量(NBF)和NCV降低,而一氧化氮合酶(NOs)抑制劑則可使之降低加重。在人和糖尿病鼠的實驗中發現,依賴于神經內膜的平滑肌舒張功能受損,推測其可能與NO耗竭或平滑肌對NO的敏感性下降有關。故認為神經內膜NO活性降低對糖尿病神經病變的發生起著一定作用。其他血管活性因子如內皮素(ET)等也與糖尿病神經病變的發生有關。

4 免疫因素

近來研究證實在糖尿病患者血清中存在著抗神經組織的抗體,包括β-微球蛋白抗體、抗微球相關蛋白抗體等自身抗體,引起神經組織產生自身免疫性損傷。PLAs-Ab可以作為神經損傷的標志。有研究報道,68例非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)患者,發現輕度神經病變組中無PLAs-Ab陽性者,而中、重度組其陽性率分別為36%與30%,與輕度組相比差異有統計學意義,提示自身免疫反應也可能參與NIDDM神經病變。對糖尿病性神經病變患者的腓腸神經進行活檢,在神經束膜和神經內膜處發現免疫球蛋白IgG、IgM 和C的沉積,提示糖尿病時神經組織自身免疫性損傷的原因可能與高血糖引起神經血管屏障破壞,而使機體對某些神經組織產生免疫反應有關[7]。

5 神經營養因子(neurotrophic factors,NTF)

NTF是機體產生的能夠促進神經細胞存活、生長、分化的一類蛋白質因子[8]。它們由敏感神經元的靶組織釋放,與特殊受體結合后,通過軸索逆向轉運進入細胞體,可減少神經變性、阻止疾病進程、刺激軸突生長以及促進神經再生。下列神經營養因子與DN有關。

5.1 神經生長因子(nerve growth factor,NGF)NGF是神經營養因子家族中發現最早、研究最深入的一類生長因子,能誘導神經遞質的合成、蛋白磷酸化、甲基化以及類似ras蛋白的基因表達所需酶的合成,對維持神經元的正常功能是必需的[8]。神經生長因子受體(nerve growthfactor receptor,NGFR)有兩種,一種為低親和力的p75型,另一種為高親和力的Trk A型。研究發現,NGF參與胰腺的正常發育和功能維持,用Trk A受體阻斷劑可阻止胰島發育成熟[9]。文獻證實胰島B細胞可合成和分泌活性NGF,其分泌受細胞外葡萄糖濃度變化的影響[10]。

NGF在DN的發生發展中所起的作用有多種。首先,DN的發生與NGF及其受體等蛋白表達的減少有密切關系。如實驗性糖尿病大鼠坐骨神經中NGF mRNA及蛋白水平明顯降低,背根神經節中 Trk A和p75蛋白表達減少,同時受NGF調控的一些基因表達產物,如P物質和降鈣素基因相關肽的表達也大幅度減少,程度與病程相關[11]。動物實驗證明,糖尿病早期NGF mRNA表達減少,血和尿中NGFp75型受體的免疫活性增強[12]。其次,DN時外周神經再生受到抑制。研究發現,正常情況下,坐骨神經損傷早期NGF表達上調,從而誘導巨噬細胞聚集,促進髓鞘降解產物的清除以及分泌各種白細胞介素和營養因子[13]。而DM大鼠坐骨神經損傷后,巨噬細胞聚集受損、沃勒變性延遲、Schwann細胞增生和軸突再生損傷,這些變化與NGF早期反應延遲一致。最后,NGF能夠刺激血管內皮生長因子生成,NGF減少對血管再生和NO產生均有影響。

研究報道,新生大鼠用NGF和6-羥基多巴處理后,其頸上神經節中血管密度增加,并且血管內皮生長因子和神經型一氧化氮合成酶含量也增加,表明NGF通過促進血管內皮生長因子生成而間接刺激血管再生[14]。將NGF通過單純皰疹病毒基因轉錄至鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)誘導的糖尿病大鼠的背根神經結內可增加NGF的產生,從而抵抗周圍神經的病變[15]。給STZ大鼠注射維甲酸后促進NGF的生成,從而在生化、臨床及形態學上,減少大鼠的糖尿病周圍神經病變。這也為人類的治療提供了一個方向。

5.2 胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors,IGFs)IGFs是一類具有胰島素樣作用的生長因子,具有促進神經生長和修復,以及促進胚胎的發育的作用。IGFs分Ⅰ型和Ⅱ型(IGF-1和IGF-2)[16]。已經發現,軸突和Schwann細胞中存在IGF-1的基因表達。IGF-1是Schwann細胞的生長因子之一。實驗證明,IGFs能改善其神經修復能力及神經傳導速度,這提示IGFs可能在DN發病中有一定作用[5]。進一步研究發現,IGF-1的mRNA和蛋白含量的減少與大鼠周圍神經的電生理和結構的改變有關。研究發現2型糖尿病所導致的DN患者的血漿中,IGF-1的含量顯著下降[17]。但通過約半年的動物實驗發現,給糖尿病大鼠注射IGF-1后,對DN的發生沒有影響[18]。因此,IGF與DN的關系仍在研究中。

5.3 神經營養因子-3(neurotrophin-3,NT-3)通過3-磷酸肌醇激酶(phosphoinos Itide 3 kinase,PI3K)通路的活化作用來調節感覺神經元基因的表達,通過調節線粒體的膜電位起到營養交感神經元和大纖維感覺神經元的作用,NT-3合成減少及其高親和力受體表達減少都將導致DN的發生,而補充外源性NT-3可以恢復感覺神經元神經傳導速度,但對運動神經元神經傳導速度無明顯影響[18]。

5.4 其他 研究發現,糖尿病大鼠注射肝細胞生長因子后,原本減少的神經內膜毛細血管和血流,開始顯著地恢復[19]。

6 氧化應激

內環境通過氧化與抗氧化平衡建立起氧化還原穩態調定點(redox homeostatic set point,RHST)。一旦內源和外源性的氧化產物超過了機體的抗氧化能力,反應性氧族(reactive oxygen species,ROS)水平增高并超過RHST,便形成氧化應激狀態。核因子κ B(nuclear factor-kappa B,NF-κ B)在 ROS敏感信號途徑的調節過程中起著承上啟下的關鍵作用。氧化應激狀態下機體啟用氧化還原調節機制增強抗氧化能力,清除過多的氧自由基,維持體內氧化還原的動態平衡。

糖尿病患者體內存在氧化應激,氧化應激能激活生長因子、應激反應元件細胞凋亡通路,同時抑制參與葡萄糖代謝過程的一些細胞因子和細胞色素氧化酶。細胞內無活性的蛋白質堆積可能會增加細胞再利用的負擔,從而減少突觸向細胞傳遞生長因子和遞質,最終引起細胞凋亡。轉錄因子被氧化修飾后不僅導致許多蛋白表達減少,還能使一些促凋亡蛋白表達增加。氧化應激及氧化還原敏感性信號途徑,如 NF-κ B、p38促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,p38M APK)和NH末端Jun激酶/應激激活蛋白激酶(NH2-terminal Jun kinase/stress-activated protein kinases,JNK/SAPK)的異常激活導致了包括神經病變在內的糖尿病慢性并發癥的發生。氧自由基水平升高,抗氧化酶可使氧化應激導致的過剩的氧自由基和過氧化物含量減少,并可阻止DN的發生和進一步發展,給DN的治療提供了一定基礎。

7 炎癥反應

大量文獻顯示,許多非感染性疾病也存在著炎癥反應。黏附分子(AMs)是一類調節細胞與細胞間、細胞與細胞基質間相互結合,起黏附作用的糖蛋白,有維持正常炎癥反應和免疫應答的作用,循環AM s(cAM s)與循環白細胞和內皮細胞相互作用[20]。通過對28例糖尿病患者隨訪5年,發現患神經病變者比無神經病變者的P-選擇素和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)基礎值高,隨訪期間腓神經傳導速度減慢超過3m/s者的P-選擇素和E-選擇素基礎值明顯增高,提示cAM s可能在糖尿病神經病變的發生發展中起重要作用。

8 C肽

C肽能激活Na+-K+-ATP酶和NO合酶(NOS),通過改善神經營養、糾正代謝異常、促進神經纖維的再生和減輕神經細胞的凋亡等,延緩糖尿病神經病變的早期病理生理改變。

9 低血糖

一般認為,高血糖導致糖尿病神經病變,但低血糖也同樣可以引起顯著的神經損傷。糖尿病患者在治療過程中,或在2型糖尿病早期,可因各種原因發生低血糖,如反復發生將加重神經病變。

綜上所述,糖尿病神經病變目前不能單用某一原因解釋,多元論的觀點正為大家所接受。

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