慢性腎臟疾病患者脂代謝紊亂和他汀類藥物治療的研究進展

余 淵 綜述,張 玲 審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院腎內科 400010)

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)患者脂代謝紊亂相對于普通人群更加復雜。脂代謝紊亂對于CKD患者心血管疾病(cardiorascula disease,CVD)事件的發生發展具有重要作用。他汀類藥物對于CKD患者的心血管保護作用存在爭議。CKD患者隨著腎臟功能下降,體內代謝和內分泌功能紊亂,常常伴有脂代謝紊亂,脂代謝紊亂加重CKD患者的炎癥和氧化應激狀態,他汀類藥物因其具有降脂和抗炎的多效作用,對于減少患者的CVD終點事件和死亡率可能有潛在的作用。本文就CKD患者脂代謝紊亂的特點以及他汀類藥物在這類人群中應用的研究進展進行綜述。

1 CKD患者脂代謝紊亂的特點、機制和臨床意義

CKD患者由于腎功能下降、內環境紊亂、內分泌異常和蛋白尿等原因,其脂代謝紊亂相對于普通人群更加復雜,不僅表現為血漿濃度的改變,脂蛋白的成分也會發生改變,導致相應脂蛋白成熟障礙,功能缺陷。同時這種紊亂還表現在細胞水平上。隨著腎功能受損的程度,引起腎臟損害的原發疾病不同和是否合并大量蛋白尿,其脂代謝紊亂的程度和特點各不相同。在不伴有大量蛋白尿的CKD患者中,三酰甘油(TG)以及富含TG的極低密度脂蛋白(VLDL)和中等密度脂蛋白(IDL)濃度升高,高密度脂蛋白(HDL)濃度下降,膽固醇(TC)以及富含TC的低密度脂蛋白(LDL)濃度常在正常范圍,甚至略有下降,僅在部分終末期腎臟疾病(ESRD)患者中偶有升高[1-2]。在CKD患者伴有大量蛋白尿時,血漿TG、TC和 LDL、VLDL、IDL升高,HDL輕度降低。

1.1 TG、VLDL和IDL的代謝紊亂 CKD患者脂代謝紊亂的一大特點就是TG以及富含TG的VLDL和IDL濃度升高。引起這一變化的原因與患者體內合成代謝增加和分解代謝下降有關。(1)CKD患者常伴有胰島素抵抗和繼發性甲狀旁腺功能亢進,導致肝臟脂肪酶及肝外組織內的脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)表達下調,TG和VLDL清除代謝受阻,從而使血漿中TG和VLDL濃度升高。(2)脂肪組織和骨骼肌中的VLDL受體基因表達下調,VLDL受體減少,VLDL清除障礙,導致血漿VLDL濃度升高。(3)肝臟低密度脂蛋白受體相關蛋白(LDL receptor-related protein,LRP)表達下調,導致IDL清除障礙[3]。(4)肝臟脂肪酶功能缺陷,使HDL中的TG含量升高,TC含量下降,導致 HDL向IDL轉化增多,同時IDL中的TG成分水解障礙,阻礙了IDL向 LDL轉化,引起血漿中IDL升高。

CKD患者血漿中TG升高不僅反映了患者體內上述這些酶和受體活性的異常,而且在一定程度上也反映了患者體內低密度脂蛋白的堆積,這些脂蛋白在CKD環境中容易發生氧化反應和糖基化反應,加重患者的炎癥和氧化應激狀態[4-5]。

1.2 TC和LDL的代謝紊亂 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA reductase)和7α-羥化酶分別是 TC合成代謝和分解代謝過程中的限速酶,肝臟LDL受體通過介導TC的攝取調節TC的代謝平衡。在CKD大鼠模型中上述兩種酶和LDL受體的基因表達與對照組相比均無明顯差異,這與臨床中CKD患者血漿TC,LDL濃度通常正常這一現象相符。但在伴有大量蛋白尿時,HMG-CoA還原酶表達增加,LDL受體缺陷,使TC合成增加,攝取減少,血漿TC及富含TC的LDL濃度升高[6]。最近有研究發現,透析患者的血漿TC水平與患者的死亡率之間存在反相關關系,即血漿TC濃度越低,其死亡率越高。這種反相關關系可能與ESRD患者的炎癥反應和營養不良有關。具有高C-反應蛋白(CRP)血癥和低白蛋白血癥的ESRD患者常伴有低TC血癥[7]。Liu等[8]研究發現在有明顯炎癥反應和營養不良的ESRD患者中,增加血漿TC濃度可減少其死亡率,而在伴有高清蛋白血癥和不伴有明顯炎癥的ESRD患者中,其血漿TC濃度與死亡率呈正相關。因此,ESRD患者的低TC血癥常常代表其具有明顯炎癥狀態和營養不良。與普通人群相反,這類患者的低TC和 LDL血癥預示了患者處于更加嚴重的代謝紊亂狀態。

1.3 HDL的代謝紊亂 HDL濃度下降在CKD各期均可見到。低HDL血癥一直以來都被認為是引起CVD事件的一個重要因素。增加患者血漿HDL濃度也是近年來臨床治療脂代謝紊亂的一個主要目標。近期研究顯示導致CKD患者高CVD風險的主要原因并不是HDL濃度下降,而是HDL成熟障礙(即缺乏膽固醇酯的HDL3向富含膽固醇酯的 HDL2轉化障礙),HDL中膽固醇酯含量下降,TG含量升高,導致HDL介導的反向膽固醇轉運功能以及其抗炎癥和氧化應激功能缺陷[9]。引起上述改變的機制可能有以下幾點:(1)CKD患者中由于卵磷脂膽固醇酰基轉移酶(lecithin cholesterol acyltransferase,LCA T)的基因表達下調和其活性下降致使HDL清除增多和成熟障礙[10-11]。(2)肝臟脂肪酶主要作用是水解HDL中的TG成分,腎功能受損導致該酶的功能缺陷,使HDL中的TG含量升高,TC含量下降。(3)膽固醇酯轉運蛋白(cholesterol ester transfer protein,CETP)介導HDL中的TC成分轉化成TG成分,慢性腎功能不全(CRF)患者中CETP表達增強同樣可引起HDL中的TG含量升高,TC含量下降,HDL成熟障礙,導致血漿 HDL濃度下降[12-13]。(4)apoA-Ⅰ和 apoA-Ⅱ分別作為LCA T和肝臟脂肪酶的激活劑,在CRF時其基因表達下調,導致 LCAT和肝臟脂肪酶活性下降,從而使血漿HDL濃度下降和功能障礙。因此,CKD患者血漿HDL濃度下降,尤其是其功能障礙,使患者體內炎癥和氧化應激狀態加重,并可導致細胞水平的脂代謝紊亂。

1.4 巨噬細胞脂質穩態異常 CKD患者的脂代謝紊亂不僅表現為脂蛋白血漿濃度和組成成分的異常,其細胞水平的脂代謝也會發生紊亂,即巨噬細胞脂質穩態破壞,泡沫細胞形成。這主要是巨噬細胞對TC的攝取增加和對TC的清除障礙所致。其機制是清道夫受體介導的膽固醇細胞內化異常。CKD患者體內單核細胞的清道夫受體表達上調,使其對膽固醇的攝取增加[14]。在這種情況下,泡沫細胞形成與否主要取決于脂質的流出,即動員過剩的TC從內池流出到血漿,并將其轉運到組織的TC受體。HDL介導的反向膽固醇轉運將外周組織巨噬細胞中過剩的TC轉運到血漿中,并將其運送到肝臟代謝,最后通過膽汁和腸道排出體外,這是維持體內巨噬細胞脂質穩態的關鍵環節[15-16]。如上所述,CKD患者由于HDL功能障礙,使其介導的反向膽固醇轉運異常,導致巨噬細胞TC負荷過重,形成泡沫細胞,加重患者的動脈粥樣硬化。

2 他汀類藥物在CKD患者中的應用研究

相對于普通人群,CKD患者(尤其是ESRD患者)由于脂代謝紊亂、高血壓、貧血、鈣超載、炎癥反應、氧化應激、營養不良、蛋白尿等因素,具有較高的CVD風險和死亡率。脂代謝紊亂對于CKD患者CVD事件的發生發展具有重要作用。他汀類藥物同時具有調脂作用和不依賴于降脂的抗炎癥和氧化應激作用。該類藥物通過抑制膽固醇合成代謝過程中的限速酶(HMG-CoA reductase)的活性,減少肝臟合成 TC,并增加肝臟LDL受體的表達,加快 LDL的分解代謝,降低血漿 TC和LDL,并能有效的升高血漿HDL濃度,減少“易致動脈粥樣硬化”的脂蛋白水平(如:VLDL,ILDL,ox-LDL)。由于他汀類藥物的多效作用,使其成為近年來在CKD患者調脂治療方面研究最多的藥物。對他汀類藥物的研究熱點主要集中在其能否有效的減少患者CVD終點事件和死亡率上。

2.1 在非透析CKD患者中的研究進展 在非透析的CKD患者中,他汀類藥物能有效的糾正脂代謝紊亂及減少CVD風險和死亡率。普伐他汀池項目試驗(Pravastatin Pooling Project,PPP)以 4 491名CKD3期和12 333名CKD2期的患者為研究對象,將其隨機分配到普伐他汀20 mg/d組和安慰劑組。結果他汀組CVD終點事件發生率較對照組有明顯下降(23%RR),且高于他汀藥物在腎功能正常患者中的下降率(11.5%RR)[17]。有學者通過對新目標治療研究(treating to new targets,T NT)數據的分析評價阿托伐他汀對降低CKD 3～4期患者CVD風險的作用。該試驗將10 000名具有冠狀動脈粥樣硬化基礎疾病的患者隨機分配到阿托伐他汀10 mg/d組和80 mg/d組,進行 5年的隨訪觀察。其中有3 109名患者CRF＜60 mL/min。結果CKD患者CVD終點事件的發生率高于非CKD患者(11.3%vs 8.6%),80 mg/d組較10 mg/d組其CVD終點事件的降低更加明顯(32%RR),且CKD患者相對于非CKD患者其絕對風險下降率更加明顯(4.1%vs 1.35%)[18]。

2.2 在ESRD患者中的研究進展 CKD5期患者具有更高的CVD風險,盡管他汀類藥物能減少普通人群和非透析CKD患者的CVD終點事件,但關于他汀類藥物在ESRD患者中應用的臨床研究報道有限且矛盾。加上前文提到的“反相關關系”,導致他汀類藥物在該類人群中的使用存在爭議。近期有研究對他汀類藥物在該類人群中的使用提出質疑,指出其不能有效的降低ESRD患者的CVD終點事件,且有可能導致腦血管事件的發生。生存率與心血管事件評估研究(An Assessment of Survival and Cardiovascular Events,A URORA)將 2 775名血液透析(HD)患者隨機分配到瑞舒伐他汀10 mg/d組和安慰劑組。結果他汀組LDL有43%的下降,但其總死亡率和心血管事件相關死亡率與安慰劑組相比無明顯下降,而出血性卒中發生率較對照組有上升[19]。德國糖尿病透析模型研究(the Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie,4D trial)以 1 200名糖尿病血液透析患者為研究對象,將其隨機分配到阿托伐他汀20 mg/d組和安慰劑組進行為期4年的觀察研究。結果,他汀組在心血管相關死亡率方面無明顯下降(8%RR),而在致死性卒中和腦血管事件發生率方面較對照組有明顯上升[20]。這些研究結果對當前他汀類藥物在ESRD患者中的使用提出了質疑,即在CKD5期患者中使用他汀類藥物不能有效的降低心血管終點事件死亡率,可能不會獲得預期的收益。同時由于他汀類藥物的不良反應,可能導致一些新的并發癥。

與上述臨床實驗結果相反的是,有部分臨床研究結果顯示他汀類藥物能降低ESRD患者的CVD風險和死亡率。透析實踐模式成果研究(The Dialysis Outcomes Practice Patterns Study,DOPPS)以9 800名HD患者進行5年的觀察研究。其結果指出,相對于安慰劑對照組,他汀類藥物治療組在死亡率上有31%RR的下降,在心血管事件風險上有 23%的下降[21]。

綜上所述,他汀類藥物在非透析CKD患者中的使用可降低CVD終點事件,但對于其在ESRD患者中的使用存在爭議。這可能與他汀類藥物在慢性炎癥和氧化應激環境中治療作用受到抑制有關。Ruan等[22]在細胞實驗中比較了在炎癥和非炎癥狀態下美伐他汀(compactin)對肝細胞HMG-CoA還原酶活性的抑制率。結果在炎癥因子存在的情況下,compactin對肝細胞HMGCoA還原酶活性的抑制率顯著低于非炎癥狀態下的情況。Stenvinkel等[23]的研究也指出,在炎癥和氧化應激情況下,他汀類藥物的治療作用受到抵抗。因此有假說提出CKD早期的患者由于體內炎癥水平較ESRD患者低,使用他汀類藥物治療能獲得更大的益處。

關于在CKD5期患者中他汀類藥物治療收益的臨床實驗還比較缺乏。而恰恰是這類患者具有最高的CVD風險。目前部分臨床研究提示他汀類藥物在降低CVD風險和死亡率方面有潛在作用,因此迫切需要更多的大型臨床實驗進一步明確他汀類藥物在ESRD患者中的治療作用。

3 結 語

CKD患者由于GFR下降,內環境紊亂及蛋白尿等因素,使得脂代謝過程中一些關鍵酶和受體表達異常,常常伴有脂代謝紊亂。其脂代謝紊亂不僅表現為脂質和脂蛋白血漿濃度的改變(HDL降低,TG和VLDL,IDL等小密度脂質顆粒升高,TC和 LDL正常或偏低),脂蛋白成分的改變和功能缺陷(HDL成熟障礙和功能缺陷),同時也表現在細胞水平上的脂代謝紊亂(巨噬細胞脂質穩態破壞,泡沫細胞形成)。脂代謝紊亂加重CKD患者的炎癥和氧化應激狀態,對CKD患者CVD事件的發生發展具有重要作用。他汀類藥物,由于其降脂和抗炎的多效作用能有效的減少非透析CKD患者的CVD終點事件和死亡率,但其在ESRD患者中的使用尚存在爭議。鑒于這類患者具有很高的CVD風險,且關于該類患者中他汀類藥物治療收益的臨床實驗還比較缺乏,臨床迫切需要更多的大型臨床研究來明確他汀類藥物在ESRD患者中的治療作用,從而能更好的指導CKD患者的臨床調脂治療。

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