急性心力衰竭血液生化標(biāo)志物臨床研究近況

于浥淳，張新超

（1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730；2.衛(wèi)生部北京醫(yī)院急診科，北京 100730）

心力衰竭作為各種心臟疾病并發(fā)癥的發(fā)展階段，目前正成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域需要解決的主要問題之一。流行病學(xué)統(tǒng)計資料顯示，全球心力衰竭患者的數(shù)量已高達(dá)2 250萬，并以每年200萬的速度遞增，其5年存活率與腫瘤相仿。此外，心力衰竭患者反復(fù)入院，消耗了大量的醫(yī)療資源。基于循證醫(yī)學(xué)，經(jīng)過臨床試驗，研究者們發(fā)現(xiàn)B型利鈉肽（BNP）等血液生化標(biāo)志物對于心力衰竭的診斷、治療及預(yù)后判斷等有重要作用。本文簡述心力衰竭血液生化標(biāo)志物臨床研究近況。

1 BNP和N-末端利鈉肽前體（NT-proBNP）

1988年，Sudoh等在豬腦中發(fā)現(xiàn)具有利鈉排尿作用的肽類物質(zhì)——腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP），但其后的研究很快發(fā)現(xiàn)這種肽的主要合成和分泌部位在心室，遂改稱B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）。 BNP是首先在細(xì)胞內(nèi)合成并以134個氨基酸片段的B型利鈉肽前體原（pre-proBNP）的形式存在，并可裂解為108個氨基酸片段的B型利鈉肽前體（proBNP）。容量負(fù)荷過重、肺毛細(xì)血管楔壓升高、心功能失代償?shù)纫鹦氖冶趶埩υ龈撸寄軌蛴|發(fā)B型利鈉肽前體裂解為有生物活性的32個氨基酸片段組成的BNP和無生物活性的76個氨基酸片段組成的NT-proBNP[1]。BNP可引起動脈擴(kuò)張、利鈉，并減低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性及交感神經(jīng)的興奮性。BNP與心力衰竭時的病理生理改變是相互作用的。因此，當(dāng)BNP及NT-proBNP的檢測進(jìn)入臨床應(yīng)用階段后，就成為最廣泛的適用于評價有急性癥狀的患者并能正確排除或明確診斷急性心力衰竭的檢測方法。

PRIDE研究是通過NT-proBNP檢測，對急性呼吸困難癥狀診斷或排除為心力衰竭研究領(lǐng)域的一個重要成果。Januzzi等[2]在研究中選取了599例在急診室發(fā)生急性呼吸困難的患者，其中209例急性心力衰竭患者的NT-proBNP濃度明顯高于那些沒有急性心力衰竭的患者（4 435 ng/L vs131 ng/L，P＜0.001），且NT-proBNP濃度與心力衰竭癥狀的嚴(yán)重程度（基于NYHA分類）直接相關(guān)。NT-proBNP檢測對腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病和有糖尿病病史的患者同樣有效。PRIDE研究結(jié)果顯示，NT-proBNP檢測是急性呼吸困難診斷或排除為心力衰竭最有力的手段。單獨(dú)使用NT-proBNP檢測診斷急性心力衰竭優(yōu)于臨床診斷（ROC曲線下方面積0.94 vs 0.90），高于胸部X線片、病史、查體對心力衰竭診斷的準(zhǔn)確率，臨床評估結(jié)合NT-proBNP檢測可使心力衰竭診斷ROC曲線下方面積增高至0.96[2]。IMPROVE-CHF研究比較了非盲性及盲性應(yīng)用NT-proBNP檢測用于急診呼吸困難的效果，非盲性NT-proBNP檢測能縮短21%的急診室停留時間，隨訪60天減少35%的再住院率[3]。

2008年歐洲心臟學(xué)會（ESC）在心力衰竭的定義上雖然仍強(qiáng)調(diào)心力衰竭的癥狀及體征，但在客觀檢查方面增加了BNP水平升高的內(nèi)容，并且在指南中指出對有心力衰竭癥狀而未經(jīng)治療的患者，進(jìn)行BNP測定有助于診斷。急性心力衰竭患者NT-proBNP診斷的敏感性和特異性均高，與BNP檢測的結(jié)果相當(dāng)。在PRIDE研究中，明確急性心力衰竭診斷的非年齡依賴性NT-proBNP截點為900 ng/L，與BNP截點100 ng/L的陽性預(yù)測值類似（76%vs 79%）；而排除急性心力衰竭的診斷，NT-proBNP＜300 ng/L的陰性預(yù)測值高于BNP單一截點100 ng/L（99%vs 89%）[2]。ICON研究利用多變量引導(dǎo)的統(tǒng)計方法，對年齡分類的NT-proBNP結(jié)果截點設(shè)為450、900、1 800 ng/L（針對＜50 歲、50～75 歲和＞75 歲年齡段），并證實了其可將總體陽性預(yù)測值提高至88%，高于BNP單一截點100 ng/L的陽性預(yù)測值79%。慢性腎臟疾病可使NT-proBNP最優(yōu)截點增至1 200 ng/L，當(dāng)應(yīng)用年齡分層后，存在腎功能受損時無需再做進(jìn)一步的調(diào)整，除非是年輕的慢性腎臟疾病患者[4]。對于高齡急性呼吸困難患者，Berdague等[5]的研究（患者平均年齡81歲）結(jié)果顯示，NT-proBNP截點值是2 000 ng/L。NT-proBNP介于排除和診斷為急性心力衰竭之間的值被認(rèn)為是灰區(qū)（greyzone）。雖然按年齡分層的NT-proBNP截點對急性呼吸困難患者進(jìn)行評估時可減小灰區(qū)值的出現(xiàn)可能，但在ICON研究中仍有17%的受試者處于灰區(qū)。灰區(qū)的原因可能為輕度心力衰竭、舒張性心力衰竭及非心力衰竭的其他疾病，不應(yīng)將其視為“陰性”結(jié)果對待。研究表明，處于灰區(qū)的患者比那些NT-proBNP＜300 ng/L患者的預(yù)后要差。BNP/NT-proBNP升高的鑒別診斷包括急性冠脈綜合征、心肌病、心臟瓣膜病、心律失常、急性肺栓塞、肺部疾病和心臟的毒性損害等。心肌細(xì)胞在拉伸、勞損、低氧血癥以及少見的情況如細(xì)胞毒性藥物等因素的作用下都可釋放BNP/NT-proBNP[6]。

ICON研究中，Januzzi等[2]選取了720例急性心力衰竭患者，以觀察NT-proBNP水平與急性心力衰竭患者預(yù)后的相關(guān)性。隨訪76 d死亡的患者NT-proBNP水平的中位數(shù)為10 426 ng/L（5 611～23 818 ng/L），高于隨訪幸存者的 4 873 ng/L（2 204～10 897 ng/L）。 統(tǒng)計分析認(rèn)為，76 d 死亡最佳預(yù)測NT-proBNP截點為5 180 ng/L[4]。在PRIDE研究中，全部599例（209例急性心力衰竭和390例其他原因的呼吸困難）的入選患者中，隨訪1年內(nèi)死亡患者發(fā)作時的NT-proBNP濃度顯著高于幸存者（3 277 ng/L vs 299 ng/L）。無論患者有無急性心力衰竭，NT-proBNP值升高的患者中死亡率更高[2]。

有關(guān)NT-proBNP用于指導(dǎo)心力衰竭患者治療的研究中，PRIMA研究將345例患者隨機(jī)分成兩組：其中一組當(dāng)NT-proBNP超過目標(biāo)水平時，立即給予抗心力衰竭治療；而另一組則依據(jù)癥狀給予標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。結(jié)果顯示，患者出院后在生存期及總死亡率方面無明顯差異[7]。同樣，在隨機(jī)多中心的TIME-CHF研究中，Pfisterer等[8]選取了499例年齡在60歲以上的收縮性心力衰竭患者，研究結(jié)果顯示，依據(jù)NT-proBNP治療組并沒有比依據(jù)癥狀治療組的患者在各種預(yù)后及生存質(zhì)量方面有所提高。

2 肌鈣蛋白I/T

臨床上肌鈣蛋白I/T通常應(yīng)用于診斷急性心肌梗死，其敏感性及特異性高。有研究表明，在沒有缺血存在的急性或慢性心力衰竭患者中約有一半發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白I升高，并且肌鈣蛋白I升高預(yù)示患者的死亡風(fēng)險增加。Latini等[9]對4 053例穩(wěn)定且有臨床癥狀的心力衰竭患者（入選標(biāo)準(zhǔn)為左室射血分?jǐn)?shù)＜40%和體表面積標(biāo)準(zhǔn)化的左室舒張末期內(nèi)徑LVIDD/BSA≥2.9 cm/m2）的血樣進(jìn)行了分析，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方式檢測，僅有10.4%的患者的肌鈣蛋白T升高（≥0.01 ng/ml）；而使用敏感性高的檢測方式，則有92%的患者的hsTnT升高（≥0.001 ng/ml）。因此，該學(xué)者認(rèn)為有癥狀的慢性心力衰竭患者，肌鈣蛋白T的升高與心力衰竭的嚴(yán)重程度有關(guān)，hsTnT的升高對心力衰竭的診斷有意義。隨著肌鈣蛋白檢測敏感度的提高，聯(lián)合BNP的檢測，可以進(jìn)一步提高心力衰竭診斷的準(zhǔn)確性[9]。筆者曾觀察了79例CHF急診患者來診時和出院時血BNP和肌鈣蛋白I等，發(fā)現(xiàn)NYHAⅡ級者只有1例（11.1%），而Ⅲ～Ⅳ級有17例（24.3%）檢出肌鈣蛋白I≥0.05 ng/ml，提示心肌損傷與心功能嚴(yán)重程度是關(guān)聯(lián)的；同時發(fā)現(xiàn)BNP≥500 pg/ml或肌鈣蛋白I≥0.05 ng/ml的患者，住院期間與出院后6個月內(nèi)不良心臟事件、再住院率和心源性死亡率均高于BNP＜500 pg/ml或肌鈣蛋白I＜0.05 ng/ml的患者。聯(lián)合BNP和肌鈣蛋白I可以更全面地評估CHF患者的危險程度與近期預(yù)后[10]。

3 ST2

ST2是白介素-1受體家族的成員之一，當(dāng)心肌細(xì)胞受到生物機(jī)械性拉伸后可引起ST2釋放。可溶性的ST2可以抑制炎性細(xì)胞因子白介素-6和白介素-12所引起的炎癥反應(yīng)。

嚴(yán)重心力衰竭患者可以出現(xiàn)ST2水平的升高。Rehman等[11]對346例急性心力衰竭患者的研究表明，ST2的水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度、左室射血分?jǐn)?shù)、肌酐清除率、BNP、NT-proBNP及CRP相關(guān)，與年齡及體重指數(shù)無關(guān)。隨訪1年內(nèi)死亡的患者中發(fā)作時的ST2水平明顯升高。Sabatine[12]從CLARITY-TIMI28臨床試驗中選取了1 239例急性ST段抬高型心肌梗死的患者，發(fā)現(xiàn)ST2水平在中位數(shù)以上的患者心血管事件及心力衰竭死亡風(fēng)險明顯升高。

4 目前研究中的新的標(biāo)志物

嗜鉻蛋白A（chromogranin A）是由心肌細(xì)胞產(chǎn)生的一種多肽激素，有很強(qiáng)的負(fù)性肌力作用。心力衰竭患者的血液中嗜鉻蛋白A的濃度明顯增加[13]。半乳糖凝集素-3（galectin-3）是由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白，有報道顯示其可以預(yù)測心力衰竭患者的不良預(yù)后[14]。骨原殼蛋白（osteoprotegerin）是腫瘤壞死因子受體家族的一員，可以提示左室功能不全的進(jìn)展及預(yù)測急性心肌梗死合并心力衰竭患者的預(yù)后[15]。這些標(biāo)志物的臨床價值有待進(jìn)一步探討。

心力衰竭血液生化標(biāo)志物正受到更多研究者的關(guān)注。目前有研究者正開展對多種標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用對臨床心臟病的診斷、治療及預(yù)后判斷的研究，并且努力提高標(biāo)志物應(yīng)用的準(zhǔn)確度。

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