Whipple疾病的診斷

黃 朔 李明振 沈延興 高紅波 楊成剛 金 琦

1 佳木斯大學(xué)第一附屬醫(yī)院（154002）

2 鶴崗市紅十字醫(yī)院（154100）

3 黑龍江農(nóng)墾神經(jīng)精神病防治院（154002）

Whipple病是一種不常見(jiàn)的慢性細(xì)菌感染，有多系統(tǒng)受累。通常累及小腸，胃腸道癥狀突出，也可累及到關(guān)節(jié)、心血管和神經(jīng)等多個(gè)系統(tǒng)。

Whipple病和其致病菌的發(fā)現(xiàn)，是一個(gè)如何應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)來(lái)提高醫(yī)學(xué)知識(shí)的典型實(shí)例。盡管在1907年[1]該疾病即第一次被描述，但直到2000年，大約1個(gè)世紀(jì)后，才成功培育出該致病菌。該致病菌的發(fā)現(xiàn)對(duì)于此病的認(rèn)識(shí)上升到了一個(gè)新階段。在20世紀(jì)，對(duì)于這種慢性疾病知識(shí)的了解逐漸緩慢聚集[2]。在21世紀(jì)的初期，由于兩項(xiàng)技術(shù)（PCR和組織的擴(kuò)增技術(shù)）的出現(xiàn)，極大的提高了我們對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。本疾病的名字來(lái)源于希臘語(yǔ)中的事物和屏障，因?yàn)樵诒炯膊≈校?jīng)常出現(xiàn)吸收不良[3]。對(duì)于該疾病的基因序列的研究，使得我們了解組織對(duì)抗生素的靈敏度[4]。該疾病的名字變成了Tropheryma whipplei。

1 臨床表現(xiàn)

最常見(jiàn)的胃腸道表現(xiàn)是[5]，體質(zhì)量下降，伴隨腹瀉。20%～30%的患者可以發(fā)現(xiàn)消化道的隱性出血。腹痛偶爾可見(jiàn)。肝脾腫大，肝炎也可發(fā)現(xiàn)。5%的患者有腹水。

65%～90%的患者有關(guān)節(jié)改變[6]。多數(shù)患者的癥狀是，間歇性游走關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎。多關(guān)節(jié)炎常見(jiàn)，單關(guān)節(jié)炎也有發(fā)生。盡管關(guān)節(jié)的單獨(dú)變化不常見(jiàn)，在任何一位中年男性患者，有間歇性難以解釋的大關(guān)節(jié)炎癥表現(xiàn)，無(wú)消化道癥狀的情況下，仍要把本疾病考慮為鑒別診斷之一。 本疾病中，較少出現(xiàn)的是慢性多關(guān)節(jié)炎，常被誤診為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在一些較少見(jiàn)的情況下，可以發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病變、感染性膝關(guān)節(jié)假體等病變。肌肉疼痛和痙攣也可以發(fā)現(xiàn)。

本疾病中，有6%～63%的患者有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。然而，在小范圍的尸檢中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，11個(gè)患者中有10例（91%）。本疾病可以出現(xiàn)所有的神經(jīng)系統(tǒng)體征。71%的患者甚至可以發(fā)展到癡呆的程度。一半患者可以發(fā)現(xiàn)精神癥狀，如抑郁或人格改變。大約一半患者出現(xiàn)核上性眼肌麻痹。25%患者有肌肉陣攣。不到1/3的患者有下丘腦癥狀，如口渴、飲食過(guò)量、睡眠周期改變。眼肌的異常也認(rèn)為是本疾病的病理改變。伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者預(yù)后不良。多于25%的患者在4年內(nèi)死亡，或有比較嚴(yán)重的中風(fēng)后遺癥。通過(guò)對(duì)腦脊液中的DNA序列進(jìn)行PCR檢查，可以發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的不典型改變。眼前房或后房的葡萄膜炎，經(jīng)常為慢性和雙側(cè)。

本疾病的心臟方面的改變有17%～55%。然而，在兩個(gè)早年的尸檢研究中，發(fā)現(xiàn)79%的病例有心內(nèi)膜炎。心包炎的發(fā)病率比正常人高1倍。心肌炎不經(jīng)常出現(xiàn)，有時(shí)，作為心力衰竭的首發(fā)癥狀或伴隨促死。30%～40%的患者有肺部疾病，縱隔滲出，或縱隔腺體樣肉芽腫。

9%的患者可以發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)肉芽腫。腹部系膜，淋巴結(jié)在本疾病中常見(jiàn)，腹腔淋巴病變不常見(jiàn)。我們發(fā)現(xiàn)，自從本疾病被從早期診斷后，黑皮病不常見(jiàn)。腎臟改變出現(xiàn)的很晚。睪丸炎、附睪炎已經(jīng)有報(bào)道。

2 臨床診斷

2.1 血液檢測(cè)

一些非特異性的發(fā)現(xiàn)，加在一起能夠?qū)hipple疾病進(jìn)行診斷。如在對(duì)患者治療前，有貧血、白細(xì)胞增多、血小板增多，并且有營(yíng)養(yǎng)不良的表現(xiàn)。偶爾出現(xiàn)血小板缺乏，也有報(bào)道嗜酸細(xì)胞增多。

2.2 內(nèi)鏡檢查

典型Whipple患者，在患者的空腸，十二指腸球后部，內(nèi)鏡檢查，可以發(fā)現(xiàn)，黏膜蒼白，脆弱，有紅斑。

2.3 其他診斷工具

電子顯微鏡能夠檢測(cè)到T.whipplei的三層細(xì)胞壁，然而，最常用的方法是對(duì)小腸活檢的組織進(jìn)行PAS染色（過(guò)碘酸雪夫染色），光學(xué)顯微鏡下，可以發(fā)現(xiàn)細(xì)胞固有層被品紅染色。一些活檢的組織對(duì)于診斷很有幫助，因?yàn)槟切┤睋p是病灶。依據(jù)臨床表現(xiàn)，一些組織可以進(jìn)行活檢，PAS染色。然而，PAS染色陽(yáng)性的細(xì)胞并不特異。如PAS染色陽(yáng)性的細(xì)胞，也可以在患分枝桿菌的患者。齊-尼染色對(duì)分枝桿菌是特異的檢查，在Whipple疾病為陰性，可以用來(lái)作為鑒別。患Whipple疾病的患者，在淋巴組織、胃腸道、骨髓、腎臟、肝臟、肺臟中，40%的風(fēng)濕肉芽腫PAS染色為陰性。

T.whipplei抗體的免疫組織化學(xué)染色，已經(jīng)應(yīng)用到很多組織中。盡管沒(méi)有廣泛應(yīng)用，免疫組織化學(xué)染色比PAS染色有更高的敏感性和特異性，而且可以對(duì)固定的樣品進(jìn)行回顧性研究。近來(lái)，使用來(lái)源于患者血清的抗T.whipplei抗體，進(jìn)行自主免疫組織化學(xué)染色來(lái)鑒定T.whipplei。有報(bào)道，對(duì)5個(gè)患心內(nèi)膜炎患者，血液培養(yǎng)陰性，對(duì)心臟瓣膜檢測(cè)，可以發(fā)現(xiàn)T.whipplei。

對(duì)很多組織和體液進(jìn)行PCR檢測(cè)，也可發(fā)現(xiàn)T.whipplei。在所有PCR試劑中，避免DNA樣品的污染和對(duì)結(jié)果的陰性，陽(yáng)性控制是很重要的。開(kāi)始，有學(xué)者應(yīng)用PCR檢測(cè)T.whipplei的16S rRNA和16S～23S之間的區(qū)間[3]。近來(lái)，出現(xiàn)了對(duì)這個(gè)區(qū)間的定量RT-PCR技術(shù)，可以降低檢測(cè)時(shí)間，和污染樣品的危險(xiǎn)性。有報(bào)道，這種定量RT-PCR技術(shù)，比早期的PCR有更高的敏感性和特異性[7]。

在大量檢測(cè)的時(shí)候，應(yīng)當(dāng)在RT-PCR中，使用熒光標(biāo)記的寡核苷酸探針。不同實(shí)驗(yàn)室之間的差異提示，對(duì)應(yīng)用PCR來(lái)檢測(cè)得到的結(jié)果，要小心對(duì)待。早期，有人應(yīng)用PCR技術(shù)，得到陽(yáng)性結(jié)果，而很多患者并沒(méi)有患病，其中很多樣品有高度污染的危險(xiǎn)[8]。有1例報(bào)道[9]，3個(gè)患者的十二指腸活檢，PAS染色陰性，PCR檢測(cè)陽(yáng)性，其中1個(gè)患者死亡，故Whipple的診斷被排除，但是尸檢證實(shí)為Whipple。對(duì)組織中的T.whipplei進(jìn)行培養(yǎng)是可行的，但是這項(xiàng)技術(shù)通常不容易開(kāi)展。

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