不同劑量西地那非術后治療嬰幼兒先天性心臟病合并肺動脈高壓的臨床研究

馬 超 孟保英 王元祥 彭 樂 趙春玉 張 青 潘曉蘭 王 濤

廣東省深圳市中國醫科大學深圳兒童醫院心血管中心（518026）

西地那非（sildenafil）是近年發現的一種強效的治療肺動脈高壓（pulmonary artery pressure，PAP）的新藥，它能高選擇性引起肺血管平滑肌松弛，擴張肺血管，但有關西地那非的用藥劑量和方案還都處于嘗試使用的階段。本文應用不同劑量西地那非治療嬰幼兒先天性心臟病術后肺動脈高壓，旨在探討臨床不同劑量的療效及不良反應，以便能制定嬰幼兒最佳用藥方案，減少并發癥的發生。

1 材料與方法

1.1 臨床資料與分組

選擇2008年1月至2009年10月間在中國醫科大學深圳兒童醫院心血管外科就診，年齡為45d～3歲，經心臟彩超檢查診斷為先天性心臟病病合并重度肺動脈高壓，然后接受右心導管檢查，確診為重度肺動脈高壓的患者 （mPAP＞46mmHg，mSAP＞10WOOD單位，mPAP/mSAP＞0.75）128例，心臟畸形為單純巨大室間隔缺損VSD（VSD直徑/主動脈內徑＞1）68例、VSD合并動脈導管未閉PDA 21例，VSD合并主動脈弓縮窄或離斷8例，右室雙出口DORV 13例，完全性肺靜脈異位引流TAPVC 8例，房室間隔缺損AVSD 10例。按用西地那非劑量分為4組（32例/組）：0.3mg/kg組（A組）、0.6mg/kg組（B組）、1.2mg/kg組（C組），1.8mg/kg組（D組），4組患兒年齡、體質量、性別、疾病、肺動脈高壓程度均可匹配。

1.2 研究方法

表1 患者口服西地那非治療前后不同時間段各檢測指標結果對比

1.2.1 藥物和用法

枸櫞酸西地那非（輝瑞公司生產的枸櫞酸西地那非片），自術后6h起鼻飼西地那非，停呼機機后直接口服，每隔3h一次，次日改為4h一次，觀察有明顯不良反應后及時采取措施，調整劑量。每日延長1h直至8h一次，長期維持至術后1個月（所有患兒用此藥期間均未服用其他任何降壓藥物）。

1.2.2 觀察指標

觀察用藥后患兒的一般情況、是否有不良反應，連續記錄四組給藥前（T0）、給藥后3、7和14d體動脈壓、肺動脈壓、動脈血氧飽和度、氧合指數（oxygenation index，OI）。

1.2.3 測量方法

手術中置右心導管檢查測體動脈壓（body arterial pressure，BAP）、肺動脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）、動脈血氧飽和度（oxygen saturation of arterial blood，SaO2），導管檢查過程中采取各部位血液標本，做血氣分析測氧合指數（oxygenation index，OI）。

術后1個月復查：袖帶法測量體循環血壓，用彩色多普勒超聲心動圖檢查示肺動脈壓力，記錄肺動脈的血流頻譜，測量右心室射血前期（RPEP）、肺動脈血流加速時間（ACT）、右心室射血時間（RVET），根據肺動脈多普勒頻譜法計算肺動脈收縮壓SPAP=-3.372+36.58×RPEP/RVET，肺動脈舒張壓DPAP=-3.007+21.779×RPEP/RVET，肺動脈平均壓（MPAP）=-3.315+26.621×RPEP/RVET[1]。

1.3 統計學處理

采用SPSS 13.0進行統計分析，所有數據用均數士標準差（±s）表示，組間均數采用t檢驗，同組治療前后比較用配對t檢驗，P＞0.05表示差異不顯著，無統計學意義；P＜0.05表示顯著差異，P＜0.01表示差異極其顯著。

2 結 果

128例患兒均在體外循環下行心內直視心內畸形矯治術后應用西地那非，A組和B組無明顯不良反應； 4例C組（12.50%）和11例D組（34.38%）患兒服藥3d后出現面部潮紅、乏力、思睡、咳嗽，無低血壓病例，其中C組3例和D組2例繼續用原劑量藥后均尚能耐受，癥狀未予治療自行緩解，漸消失；余下的C組1例和D組9例繼續原劑量用藥觀察至第7天，不良反應無緩解，調整劑量至0.6mg/kg（B組劑量）后，不良反應漸消失。所有患兒均恢復順利，痊愈出院，相關檢測指標見表1。用藥1個月后彩色多普勒超聲復查，各組患兒肺動脈壓力明顯下降，外周血壓變化不大，具體數值見表2，出院后隨訪患兒皆生長發育良好。

3 討 論

肺動脈高壓是左向右分流型先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）常見且嚴重的并發癥，隨著人們對PAH研究的深入，部分失去手術治療機會的CHD患者在給予降低肺動脈壓力藥物治療后可以獲得手術根治心臟畸形的目的。此外，部分動力型肺動脈高壓患者雖然矯治心臟畸形后肺動脈壓力顯著降低，但由于肺血管已經發生損傷和病變，術后肺動脈阻力不下降或繼續上升的可能性也越大，心臟修補術后恢復不理想，晚期生活質量極差，生存年限極短。這類患者在圍手術期和矯治術后使用降肺動脈壓力藥物對防止PAH進展和延緩壽命均具有關鍵作用。

研究[2-4]表明，磷酸二酯酶（PDE）的同工酶5-PDE主要存在于肺血管，與環磷酸鳥苷（cGMP）結合，能特異性水解cGMP，而cGMP是通過NO參與調節血管和平滑肌舒張的第二信使，5-PDE抑制劑能夠高選擇性地提高肺血管平滑肌的cGMP濃度，通過激活蛋白激酶G，增加K+通道的開放，使細胞膜超極化，抑制Ca2+內流，導致細胞內鈣濃度減低，使平滑肌細胞松弛和血管舒張，降低肺動脈壓力，枸櫞酸西地那非就是一種5-PDE抑制劑，能擴張肺血管平滑肌，降低肺血管阻力增加心排血量，也能預防停用NO后肺動脈高壓的反彈[5]，對體循環動脈血壓無明顯影響[6]，本研究結果表明（表1～表2）：不同劑量用藥3d后，各組所有患兒的肺動脈高壓均有明顯改善（P＜0.05），動脈血氧飽和度有明顯升高（P＜0.05），但體動脈收縮壓在用藥前后的改變沒有統計學意義（P＞0.05）。

表2 患者口服西地那非治療1個月復查結果比較

西地那非用于治療嬰幼兒肺動脈高壓已經為國內外許多專家所認可[7-9]，但有關西地那非的用藥劑量和方案還都處于嘗試使用的階段。本研究結果顯示（表1），0.3mg/kg組（A組）、0.6mg/kg組（B組）在用藥3d后的降壓效果與1.2mg/kg組（C組）、1.8mg/kg組（D組）比較差別有統計學意義（P＜0.05），但7d（表1）直至1個月后超聲復查（表2）的療效比較中，4組之間的差別均沒有統計學意義（P＞0.05），表明短期內高劑量比低劑量的西地那非的療效明顯，但長期應用的降壓效果是一致的。

本研究觀察的患兒不良反應：4例C組（12.50%）和11例D組（34.38%）患兒服藥3d后出現面部潮紅、乏力、思睡、咳嗽，但無低血壓病例，其中C組3例和D組2例繼續用原劑量藥后均尚能耐受，癥狀未予治療自行緩解，漸消失；余下的C組1例和D組9例繼續原劑量用藥觀察至第7天，不良反應無緩解。雖然短期無嚴重不良反應，但不良反應的具體機制及其遠期影響仍需進一步探討和長期隨訪觀察。本文作者建議在嬰幼兒臨床用藥時從小劑量（0.3mg/kg）開始，給藥間隔經驗性的延長，7d后臨床癥狀改善不明顯者，可以用到1.2mg/kg，降壓效果仍然不理想時，可以考慮換其他的降壓藥物。

西地那非對治療心臟手術后嬰幼兒肺動脈高壓是樂觀的，但臨床經驗仍較少，尚需藥物試驗和大規模的隨機對照研究，以確認西地那非在嬰幼兒用藥中的安全性、療效與劑量，同時更需要深入研究其單一使用及與其他藥物聯合使用效果比較、長期使用效果、毒副作用、耐藥性等問題。

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