老年退行性心臟瓣膜病發病機制的研究概述

朱玉文

老年退行性心臟瓣膜病即老年退行性鈣化性心臟瓣膜病，簡稱老年退行性心臟病。主要表現為心臟瓣膜纖維化及鈣鹽沉著，導致瓣膜增厚、變形及僵硬度增加，引起瓣膜狹窄或關閉不全。瓣膜受累以主動脈瓣為主，其次為二尖瓣，單純三尖瓣及肺動脈瓣受累較少。老年退行性心臟瓣膜病的病因尚未完全闡明，本文重點就其發病機制新進展進行概述。

1 臨床類型及特點

1.1 老年退行性主動脈瓣鈣化性心臟病

常見有頑固的心功能不全、嚴重的心律失常、反復的暈厥，乃至猝死；聽診主動脈瓣區有響亮的收縮期雜音和舒張期雜音；心臟彩超對該病的診斷有重要價值。

1.2 老年二尖瓣退行性心臟病

1.2.1 輕度病變

僅在二尖瓣后葉下出現斑點狀或小結節狀鈣化，一般不引起血流動力學改變或引起癥狀。

1.2.2 中重度病變

鈣化小結組織相互融合使二尖瓣固定，并與相連的腱索牽拉受累，可造成二尖瓣口關閉不全或狹窄。在心尖部聽診可聞及收縮期雜音或（和）舒張期雜音。中重度患者常有心律失常發生，尤其是希氏束和（或）其分支的阻滯，是老年人發生嚴重房室傳導阻滯最常見的原因，房性早搏、房撲、房顫發生率也較高。心臟彩超對該病的診斷及其程度的區分有特異性診斷價值。

1.3 老年二尖瓣脫垂性心臟病

左室乳頭肌也是鈣化好發部位，由于乳頭肌是動脈供血終末部位，故最易缺血，引起腱索斷裂，若同時存在二尖瓣區域的退行性變，則容易造成二尖瓣脫垂，嚴重者可發生心內膜炎。該型患者在心尖部可聽到典型的喀喇音。心臟彩超同樣是特異性的診斷手段。

2 病 因

年齡是瓣膜鈣化最主要的獨立危險因素，其發病率隨增齡而增高，65歲人群瓣膜鈣化或硬化為20%～30%，而85歲以上者占48%；高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、男性等動脈粥樣硬化的易患因素也是瓣膜鈣化的易患因素。此外，老年人容易患骨質疏松癥，無機鹽可沉積在心臟瓣膜上，所以老年人瓣膜鈣化性心臟病的發病率較高，其他影響鈣離子代謝的疾病如慢性腎功能不全導致的繼發性甲狀旁腺功能亢進，造成或加速骨鹽向軟組織遷徙沉積于瓣膜引起鈣化，這種鈣化也廣泛分布于心肌層及心臟傳導系統等部位，使心臟其他部位受累。

3 發病機制

3.1 鈣磷代謝紊亂學說

心臟瓣膜鈣化多見于60歲以上的人群，結合瓣膜退行性變的特點，老年人鈣化瓣膜病的病因可能和老年人全身代謝紊亂，特別是鈣、磷代謝紊亂有關。有研究結果顯示，衰老的過程常伴有細胞內鈣含量的增加，鈣跨膜分布梯度降低，鈣從骨骼向軟組織轉移，因而骨骼與血鈣梯度、細胞外鈣與細胞內鈣梯度均降低，最終導致細胞內鈣含量增加而產生功能障礙，這種鈣轉移可能與老年人維生素D缺乏有關。然而這種機制不足以解釋瓣膜鈣化的發生、發展。瓣膜鈣化的組織學特征與動脈粥樣硬化具有相似之處，這些特征包括瓣膜炎性細胞浸潤、瓣膜內脂質蛋白和鈣鹽沉積、骨母細胞形成及新生毛細血管增生等。

3.2 慢性炎癥學說

主動脈瓣輕度增厚的早期病變組織學研究中，可見內皮下組織增厚，瓣膜內的中性細胞、微量礦物質以及基膜破壞。免疫組織化學染色表明，這些早期病理改變包括由巨噬細胞（泡沫及非泡沫細胞）、散在T淋巴細胞以及少量的平滑肌細胞組成的炎性浸潤。在外科切除的有淋巴細胞浸潤的狹窄瓣葉中，輔助性T淋巴細胞最常見于鈣化沉積附近。Helske等還觀察到，大量激活的肥大細胞聚集于狹窄的主動脈瓣，通過釋放炎性介質、細胞趨化因子、生長因子和水解酶等發揮活性作用。已證實，肥大細胞來源的多種介質如腫瘤壞死因子α、轉化生長因子β1、血管內皮生長因子、白細胞介素1β及基質金屬蛋白酶參與瓣膜鈣化與狹窄的發生過程。在Framingham心臟子代研究的第7周期檢查中也顯示瓣膜鈣化患者的炎性標志物水平升高[1]。有研究結果表明，炎癥在瓣膜鈣化機制中起著重要的作用，但炎性標志物如血漿C反應蛋白與瓣膜狹窄的關系還存在爭議[2,3]。正常與狹窄的主動脈瓣均可發現肺炎衣原體，然而其與該病變的聯系尚不清楚。

啟動炎癥過程的因素還不明確，多數學者認為心臟瓣膜及其支架長期經受血液不斷沖擊，摩擦力及機械應力作用導致內皮損傷可能是觸發炎癥的機制。炎性細胞在黏附分子1、血管細胞黏附分子1及E選擇素的輔助下聚集在瓣膜。臨床研究結果表明，主動脈瓣狹窄的患者血清可溶性E選擇素升高，瓣膜置換術后則明顯降低。

3.3 脂質聚集學說

病變早期及持續進展中，來源于血漿脂質在瓣膜鈣化處持續聚集。這種脂質進入瓣膜間質被氧化，具有高度的細胞毒性，作用于內皮細胞及瓣膜成纖維細胞，同時激活炎性細胞并啟動鈣化過程。應用高膽固醇飲食喂養Watanabe鼠或兔，均可出現主動脈瓣鈣化[4]。Weiss等[5]證實，低密度脂蛋白受體基因敲除的老齡鼠在表達載脂蛋白B100后發生嚴重的瓣膜鈣化。臨床研究結果顯示，主動瓣膜鈣化并狹窄的患者體內膽固醇濃度明顯高于心臟瓣膜無鈣化患者。

Wnt/低密度脂蛋白受體相關蛋白5（低密度脂蛋白受體家族相關受體）信號途徑通過調節成骨細胞的增殖分化等功能來影響人體骨量的積累，近來有研究結果顯示該途徑也存在于瓣膜及瓣膜間質細胞，它的激活可使主動脈瓣鈣化不斷進展。Rajamannan[6]的研究結果證實，人類主動脈瓣狹窄時低密度脂蛋白受體相關蛋白5受體上調，低密度脂蛋白受體相關蛋白5可作為Wnt蛋白的跨膜受體激活Wnt/低密度脂蛋白受體相關蛋白5途徑，引起膽固醇水平增加，誘發瓣膜間質細胞向骨形成細胞轉化。

3.4 鈣化及骨化學說

鈣化致主動脈瓣膜狹窄的主要特征是直接導致瓣膜硬化及狹窄。瓣膜鈣化的程度與主動脈瓣狹窄的發展及預后顯著相關。一般認為鈣化發生在細胞凋亡或脂質氧化聚集的基礎上。主動脈瓣膜鈣化是一個與骨形成相似的主動過程，調節骨化的蛋白如骨橋蛋白、骨形態發生蛋白等均參與鈣化過程。瓣膜中骨保護素及其配體（受體激活核因子κB配體，RANKL）失衡可能促進瓣膜鈣化發展。應用RANKL刺激培養的主動脈瓣肌纖維母細胞可導致成骨細胞相關基因表達增加、鈣化小節形成及基質鈣化。

3.5 鈣膜細胞外基質重塑學說

細胞外基質重塑導致瓣膜纖維層增厚，瓣膜失去彈性。在狹窄的主動脈瓣，瓣膜成纖維細胞分化為肌成纖維細胞并長期處于激活狀態，分泌膠原增加，使細胞外基質聚集導致瓣膜增厚硬化；此外彈力蛋白降解增加，膠原和彈力蛋白比值進一步增加，加重瓣膜硬化。

吸煙作為獨立危險因素能預測該疾病的進展，已證實吸煙與膠原和彈力蛋白比值密切相關。尼古丁通過刺激肥大細胞來源的促炎性因子及促纖維化介質釋放，并通過增加成纖維細胞表達轉化生長因子β1，作用于瓣膜局部，加速瓣膜狹窄的進展[7]。

幾項研究結果均表明了基質金屬蛋白酶在瓣膜細胞外基質重塑中的作用。主動脈瓣膜發生狹窄時，基質金屬蛋白酶1、2、3表達明顯增加，并出現基質金屬蛋白酶9表達。

3.6 新生血管生成學說

正常瓣膜無血管，不同程度病變瓣膜中可見新生毛細血管。局部血管生長因子與血管生長抑制因子不平衡導致瓣膜新生血管形成。瓣膜病變時，血管內皮生長因子以及新近發現的血管生長因子-富含半胱氨酸的酸性分泌糖蛋白與骨連接蛋白（SPARC）增加，而血管生長抑制因子軟骨調節素1（chondromodulin-1 ）表達減少。新生血管為炎性細胞和血漿脂質進入瓣膜提供條件，還可以促進瓣膜軟骨化引起瓣膜異位鈣化。

3.7 腎素-血管緊張素系統活化學說

最近證實狹窄主動脈瓣膜中血管緊張素轉化酶表達和活性增加。瓣膜血管緊張素轉化酶主要存在巨噬細胞內及鈣化處。在鈣化處血管緊張素轉化酶與載脂蛋白B共表達，因此O' Brien等認為循環中低密度脂蛋白進入瓣膜同時也攜帶血管緊張素轉化酶進入瓣膜病損處。病變瓣膜鈣化處還表達血管緊張素Ⅱ（AngⅡ ）及AngⅡⅠ型受體（AT-Rs）。瓣膜狹窄過程中激活靡蛋白酶及組織蛋白酶G，隨后AngⅡ形成增加[8]。因AngⅡ可能具有促炎及促纖維化特征，推測AngⅡ可能在主動脈瓣膜狹窄中扮演重要角色。目前已有多項大型臨床試驗研究對應用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑能否延緩或阻斷主動脈瓣狹窄的發生、發展。

3.8 中性內肽酶激活學說

瓣膜狹窄發展過程中，促纖維化系統（血管緊張素轉化酶、糜蛋白酶和組織蛋白酶G）激活同時也伴有抗纖維化效應分子（如緩激肽）失活。Helske等[9]研究發現狹窄瓣膜中降解緩激肽的中性內肽酶的激活。

3.9 維生素D受體基因型多態性學說

主動脈瓣膜退行性變與動脈粥樣硬化發生發展具有相似性，但它們也有顯著的區別，瓣膜病變早期即出現鈣化并分布廣泛，病變中無明顯的平滑肌細胞增殖。臨床上嚴重主動脈瓣膜狹窄的患者僅40%有顯著的冠狀動脈疾病，而冠狀動脈疾病患者則大部分沒有主動脈瓣狹窄。這些均表明仍有其他重要因素影響瓣膜疾病的發生、發展。目前發現一些基因與早期發生主動脈瓣鈣化相關。Ortlepp等證實，維生素D受體基因型多態性是鈣化性主動脈瓣狹窄的遺傳標志，他們通過病例對照研究發現，主動脈瓣狹窄組患者編碼維生素D受體基因多為B而不是正常b等位基因。這種患者骨丟失更多，更容易發生營養不良性鈣化。Garg等亦證實，特定的信號途徑Notch為鈣化性主動脈瓣狹窄及先天性心臟異常發展的重要因素。而載脂蛋白AⅠB、E的多態性可能是瓣膜鈣化與狹窄發展的易患因素，但是迄今為止大量的實驗結果仍無法證實載脂蛋白E等位基因與主動脈瓣狹窄間的聯系[10]。目前這些基因的多態現象及與炎癥、脂質的相互關系對主動脈瓣狹窄發生、進展的影響仍不明確。

總之，鈣磷代謝紊亂、炎性細胞、脂質與鈣鹽的沉積、瓣膜細胞外基質重塑、新生血管形成及腎素-血管緊張素系統、中性內肽酶、維生素D受體基因型多肽性均參與心臟瓣膜鈣化及狹窄的過程。每種因素間的聯系、啟動因素及機制還有待發現。盡管如此，就目前對老年退行性心臟瓣膜病的發病機制的研究結果，給臨床上對該疾病的預防、治療措施提供了理論基礎?，F已證明，按上述理論指導實施對老年退行性心臟瓣膜病的預防治療方案，臨床效果滿意。

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