膝關節骨性關節炎藥物治療

謝 進 韓 晉 王伊文 朱姍薇 夏衛華 吳素體

1 中國人民解放軍302醫院藥學部（100039）

2 中國人民解放軍空軍司令部門診部（100843）

膝關節骨性關節炎（osteoarthritis，OA）在各種關節炎中最常見，也是患者就診的常見原因；雖然對OA的病理認識日漸加深，但其疼痛治療仍是臨床挑戰性的問題。其疼痛可以來源于滑膜、關節囊、周圍肌肉韌帶、骨膜及軟骨下骨病變等各種途徑。傳統上認為骨關節炎是具有炎性機制的非炎性反應，對骨性關節炎疼痛的保守治療也包括了藥物治療和非藥物治療兩大方面。非藥物治療包括手法按摩、理療、鍛煉、減輕體質量、器械訓練等，藥物治療包括局部、關節內及口服用藥，通過這些方法的綜合作用達到緩解疼痛、提高生活質量的治療目的。

1 疼痛機制

骨性關節炎局限于關節，并不伴有全身的炎性反應癥狀，如發熱、乏力等。對膝關節的骨性關節炎而言，其疼痛原因并不十分清楚，由于關節軟骨并無神經末梢支配，因此關節周圍組織可能與疼痛有關。關節腔內注射局麻藥可以緩解疼痛說明關節囊及周圍組織中的神經末梢與疼痛有關。骨贅的生長及鄰近骨膜的牽張可能導致疼痛，其他原因還可能有微骨折、滑膜炎及骨質間壓力增高[1]。此外，OA臨床特點還包括疼痛常常與放射線表現不一致。對個體的觀察表明，放射線影像與患者的年齡相關，而與臨床癥狀無關。

2 藥物治療

OA藥物治療緩解疼痛主要有3類方法：局部給藥、關節腔內給藥及口服藥物治療。

2.1 局部治療

Mason等[2]報道，用含0.025%辣椒素凝膠局部應用產生起初的燒灼感，隨后感覺遲鈍來局部治療肌肉疼痛患者，通過安慰劑對照，顯示止疼效果，但比常規的NSAIDs藥物效果差，一般還只是作為傳統治療方法的輔助治療。利多卡因局部應用也是有效的局部止疼輔助治療。但這些方法只是短暫臨時應用，非常規止疼治療。

NSAIDs類藥物：最近5%布洛芬凝膠前瞻性雙盲安慰劑對照研究治療膝關節OA，7d后疼痛緩解。在此研究末尾，試驗組84%的患者疼痛緩解，而實用安慰劑組只有40%顯效（P=0.0015）。但長期使用也可導致局部皮膚過敏或胃腸道不良反應[3]。

2.2 關節腔內用藥

包括皮質類固醇及透明質酸鹽等。

數十年來關節腔內皮質類固醇的應用常作為局部有紅腫或滑膜滲出等炎性反應時的輔助治療措施[4]。疼痛緩解時間較短，一般在1周以內。

關節腔內透明質酸鹽注射從1997年已被美國食品和藥品管理局批準，用于緩解膝關節骨關節炎疼痛癥狀。透明質酸鹽為大分子的粘多糖，具有高度黏彈性，可以使關節腔滑液隨應力負載的差異而產生不同的生物效應。如應力較低時，透明質酸鹽可以降低粘性，但隨關節腔壓力增加，透明質酸鹽更有彈性，可以更有效吸收能量。達到保護關節軟骨，潤滑關節腔，抑制疼痛等作用[5]。透明質酸鈉能穩定痛覺感受器，阻斷炎性介質的釋放和擴散，減少化學物質對痛覺感受器的刺激，改善關節內環境。單個療程的應用臨床上可以緩解疼痛3～6個月。效果好的可以到1年，可以重復注射，不增加負作用的發生。但是主要對早期的X線影像較輕的患者有效。不良反應主要為紅腫、疼痛滲出等與注射部位有關的類似關節炎癥狀，常常由于注射物進入滑膜而不是關節腔有關。可以口服NSAIDs類藥物或關節腔內注射皮質內固醇類藥物。2.3 口服類藥物

用于治療膝骨關節炎的口服藥種類繁多。輕度患者首選對乙酰氨基酚（撲熱息痛），一般用于起始治療，可1000mg分4次口服，一般若劑量加到超過4000mg/d，可能有肝毒性產生。如果疼痛不能緩解，可加用NSAIDs類或更特殊的COX-2抑制劑。對中、重度疼痛患者首選COX-2抑制劑。Bjordal等[6]以薈萃分析23個試驗共超過10000名患者，結果發現，NSAIDs類藥物可以短期緩解膝關節骨關節炎的疼痛，但是，在老年患者中胃腸道出血、高血壓、充血性心力衰竭、腎功能衰竭仍是主要并發癥。

但是由于COX-2抑制劑在減少胃腸道反應方面的突出優點，越來越多的老年患者直接首選COX-2抑制劑治療。Valdecoxib與Celebrex（輝瑞公司）為目前在美國市場僅有的兩個選擇性COX-2抑制劑。最近發現，在長期使用該類藥物治療骨關節炎的患者中可增加心血管事件的危險，默沙東公司更是主動將其同類產品Refecoxib撤市。但是近期3個大規模長期使用Celebrex的臨床試驗的初步結論不一致，已在醫師和患者中引起混亂。輝瑞公司建議醫師在為患者選擇治療關節炎或疼痛藥物時，應考慮替代治療，或認真遵循說明書的指示。Celebrex仍為骨關節炎、類風濕關節炎和急性疼痛治療的選擇之一。但對不同患者，應注意使用有效的最小劑量。

由于COX-2抑制劑在長期服用過程中的心血管系統不良反應，以及NSAIDs類藥物對消化道、腎功能的影響，有更多新的止疼或促進軟骨再生類藥物進入人們視野。

硫酸氨基葡萄糖是一類可以單用或與硫酸軟骨素等其他藥物合用的新的止疼藥。在歐洲為處方藥，在美國可以在柜臺購買。它從小蝦外殼中提煉，廣泛存在于動物細胞，是許多大分子物質如透明質酸的組成成分。透明質酸在軟骨的形成中起重要作用。雖然氨基葡萄糖藥物在骨關節炎中的作用有不少研究，但其機制還不明確。Rubin等[7]曾進行小規模的臨床試驗，12周后治療組比安慰劑組效果明顯。文獻報道及臨床觀察氨基葡萄糖相對安全，不良反應小。

鴉片類止疼藥（如嗎啡、可待因等）：如果以上藥物治療仍不能有效止疼，或不良反應影響藥物繼續使用，可選用鴉片類藥物[8]。實際上鴉片類止疼藥即可以作為對乙酰氨基酚和NSAIDs類藥物的輔助治療，也可單獨用于骨關節炎的止疼治療。尤其對于長期慢性的疼痛（時間超過6個月），鴉片類藥物可以有效緩解疼痛，提高生活質量。但是如何確定適合的病人，如何根據疼痛狀況選擇合適劑量，如何選擇合適的使用方法、有哪些可能的不良反應等仍需進行規范。鴉片類止疼藥可能產生依賴，但真正心理上的依賴相當少，更多的是身體疼痛上的依賴。

患者疼痛癥狀有無最好控制是對藥物使用次數及劑量是否合適的最好評估。老年患者大多數伴有其他系統疾病，原本每天就有大量口服藥物需長期服用，因此能經皮膚吸收的長效外用鴉片類止疼劑也是較好的用藥方法。可以在服用長效止疼藥的基礎上輔助經皮吸收的外用止疼藥，從而減少用藥量。

美沙酮是一種高效、價廉、半衰期長的鴉片類止疼藥，對OA患者也是良好的選擇[9]。每8～12h服用一次，開始時5mg，2次/d，可逐漸加量。需注意的是鴉片類藥物與其他藥物的交叉反應。不良反應包括便秘、惡心、嘔吐、鎮靜、呼吸抑制、耐藥和癥狀依賴。便秘比較常見，惡心、嘔吐一般在服藥早期或加大劑量時，可以自然緩解；最嚴重的不良反應是呼吸抑制，美沙酮有時可以造成中樞性呼吸暫停，一般發生在劑量增加過快或服藥過于頻繁。飲酒也可以增加呼吸抑制。其余少見的不良反應有體質量增加和性功能下降，原因不明。

對于長期應用鴉片類止疼藥治療的患者，必須定期回診，進行宣教，控制用藥量，防止重復過量用藥。

總之，隨著人類壽命的不斷延長，OA的發病率及總人口也呈上升趨勢。越來越多的患者依賴于各種止疼藥物來保障和提高生活質量。如何為患者提供科學有效的藥物治療，不僅是醫藥公司的研發任務，也是臨床及基礎醫學人員面臨的巨大挑戰。在不斷總結臨床經驗及對新藥的開發創新，對OA患者進行個體化的止疼治療一定能達到滿意的效果。

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