淺談非甾體類抗炎藥對胃黏膜的損傷及防治

黃寶強

廣州大學(xué)門診部（500006）

非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是指一大類不含類固醇甾體結(jié)構(gòu)而具有抗炎、止痛和解熱作用的藥物，在臨床上廣泛應(yīng)用[1]。NSAIDs常用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎和關(guān)節(jié)炎等風濕病，也用于骨關(guān)節(jié)炎及腫瘤止痛、感冒退熱、預(yù)防心血管疾病，臨床上均取得很好的療效。與此同時，其不良反應(yīng)也相當突出，如胃腸道損害、肝損害、腎損害、出血傾向，尤其是胃腸黏膜損傷最為常見，故臨床上對使用這類藥物的患者，應(yīng)充分考慮其毒副作用，采取必要的防治措施，防范不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 NSAIDs發(fā)展和應(yīng)用現(xiàn)狀

早在1763年，Stone用爆竹柳皮浸出液，治療發(fā)熱和間日瘧，人類在1860年合成了水楊酸，1899年德國拜耳公司人工合成了乙酰水楊酸，取名為阿司匹林， 其后半個世紀，阿司匹林成為抗炎和止痛的主要藥物，現(xiàn)在它仍是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥。1952年保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱，其后布洛芬、雙氯芬酸、吡羅昔康等藥物相繼問世，20世紀90年代又開發(fā)出尼美舒利、美洛西康、氟洛西康、塞來昔布和羅非昔布等新藥，這些藥鎮(zhèn)痛、抗炎效果好，不良反應(yīng)的發(fā)生率低，在臨床已廣泛應(yīng)用。

在這一百多年里，NSAIDs已增至百余個品種，成為全球最暢銷的藥品。全球每天約有3000萬人使用NSAIDs，僅美國每年就有1500萬張NSAIDs處方用于急慢性疼痛或風濕性疾病的治療。在國內(nèi)，每年也有數(shù)千萬患者使用NSAIDs，銷量僅次于抗感染藥，位居第二。NSAIDs療效明確，耐受性好，但NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率也高，不容忽視。在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報道中，NSAIDs占25%。據(jù)統(tǒng)計，在美國每年因NSAIDs所致嚴重胃腸道的并發(fā)癥使10.7萬人次住院，1.65萬人死亡。

2 NSAIDs引起胃黏膜損傷的機制

2.1 NSAIDs對胃腸黏膜直接損害

NSAIDs呈弱酸性，在胃液pH值低的狀態(tài)下，例如pH＜3.5時發(fā)生去離子化，成為脂溶性物質(zhì)，擴散入胃黏膜細胞，轉(zhuǎn)變成離子形式，導(dǎo)致胃腸道黏膜損傷、潰瘍和出血等并發(fā)癥。相反升高胃液pH值，就能減輕NSAIDs對胃腸黏膜的損傷。

2.2 NSAIDs對前列腺素合成的抑制作用

NSAIDs通過抑制環(huán)氧化酶（cycloxygenase，COX）活性，從而減少前列腺素（PG）的合成。所有的NSAIDs對COX都有抑制作用，COX有2種同工酶，COX-1和COX-2，花生四烯酸在COX-1的作用下，轉(zhuǎn)化成前列腺素（PG）和血栓素A2，其合成的前列腺素（PG）是生理所需的，它有較強的舒張血管作用，能保護黏膜完整性，增加黏膜血流量和黏液的產(chǎn)生，減少氫離子反流以及改善黏膜復(fù)原，胃腸黏膜失去它的保護易受胃酸與胃蛋白酶損害。COX-2產(chǎn)生的前列腺素與炎癥、疼痛有關(guān)，受抑制后能減輕炎癥和疼痛。

2.3 抗血小板凝集

NSAIDs 使前列腺素（PG）的合成減少，血小板功能下降，黏膜對胃酸、膽鹽和消化酶損傷的易感性增加，同時血栓素A2生成也減少，血小板的聚集功能下降，出血時間延長，易引起黏膜受損出血。

3 臨床表現(xiàn)

NSAIDs最常見的不良反應(yīng)以胃腸道不良反應(yīng)最為多見，可引起上腹疼痛、飽脹、惡心、燒心等癥狀，導(dǎo)致消化性潰瘍，甚至并發(fā)胃腸穿孔和出血。有研究表明，服用NSAIDs的患者中，有10%～25%的患者發(fā)生消化性潰瘍。與一般潰瘍相比，服用NSAIDs所致的潰瘍有以下特點：①常無明顯的癥狀，上腹痛不典型，無節(jié)律性；②服用NSAIDs以損傷胃黏膜為多，病灶多發(fā)且范圍小，典型部位為胃竇部，使黏膜糜爛、潰瘍易發(fā)生，難愈合；③容易出血或穿孔，常以出血或穿孔為首發(fā)癥狀[2]。

4 對NSAIDs 的不良反應(yīng)的預(yù)防和治療措施

有些外在的因素會影響NSAIDs對胃黏膜的損傷，如本身有消化性潰瘍或胃腸道并發(fā)癥史、老年、使用過皮質(zhì)激素和抗凝藥物、大劑量NSAIDs或多種NSAIDs并用、飲酒、吸煙、飲咖啡和酸性飲料，這些都是導(dǎo)致胃黏膜損傷，引起胃腸道并發(fā)癥的高危因素。隨著年齡的增長，特別是60歲以后，本身胃腸功能變差，前列腺素（PG）分泌減少，黏膜血流減少，胃黏膜的本身的防御功能也減退。使用皮質(zhì)激素會進一步削弱胃黏膜的防御功能，服用NSAIDs時間過長或不規(guī)范用藥，NSAIDs能通過它的損傷機制，造成胃黏膜的損傷明顯加重，從而導(dǎo)致消化性潰瘍的形成，所以老年人用NSAIDs要特別慎重。對這些有高危因素存在的高危人群的預(yù)防和治療已成為醫(yī)務(wù)工作者共同關(guān)注的課題[3]。對這些人群除了避開上述高危因素，還可進一步用藥物預(yù)防，減少服用NSAIDs的不良反應(yīng)，如補充外源性的天然的前列腺素（PG），但其性質(zhì)不穩(wěn)定，易滅活；使用米索前列醇等PG類藥物，它能提高體內(nèi)前列腺素（PG）水平，增加胃黏膜血流，增加胃黏液的分泌，恢復(fù)胃黏膜屏障。有研究表明，米索前列醇200μg，2次/d，能很好地預(yù)防胃、十二指腸潰瘍的發(fā)生，減少潰瘍并發(fā)癥，其不良反應(yīng)主要是腹瀉、消化不良、腸脹氣、惡心和嘔吐等；使用質(zhì)子泵抑制劑，它能抑制胃酸分泌，保護胃黏膜，對NSAIDs所致的胃黏膜損傷能起很好的預(yù)防作用[4]。

對服用NSAIDs出現(xiàn)潰瘍并出血的患者，首先要立即停用藥物，及時使用抗?jié)兯幒椭寡幹委焄5]。對于幽門螺旋桿菌陽性的相關(guān)性的NSAIDs潰瘍，通常要予常規(guī)的“三聯(lián)療法”根除幽門螺旋桿菌，抗生素可選用阿莫西林、氨芐青霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、呋喃唑酮、克拉霉素、替硝唑和甲硝唑，同時使用胃黏膜保護劑如硫糖鋁等阻止胃酸和胃蛋白酶對胃黏膜的損害[6]；采用質(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑和雷貝拉唑等，質(zhì)子泵抑制劑口服后可特異地分布于胃黏膜壁細胞的分泌小管中，在胃高酸環(huán)境下轉(zhuǎn)化為亞磺酰胺的活性形式，通過二硫鍵與壁細胞中的H+-K+-ATP酶的巰基呈不可逆性的結(jié)合，生成亞磺酰胺與質(zhì)子泵的復(fù)合物，從而抑制該酶的活性，阻斷胃酸分泌，保護胃黏膜，這類藥物是目前治療潰瘍最有效藥物，能明顯改善臨床癥狀，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用。

總之，臨床醫(yī)生應(yīng)充分認識NSAIDs不良作用，做好預(yù)防和治療工作，一定能更好地服務(wù)社會。

[1]施桂英.非甾類抗炎藥和胃十二指腸潰瘍病[J].中華內(nèi)科雜志,1993,32(8):511-512.

[2]李軍婷,劉厚玨.非甾體抗炎藥致上消化道出血的臨床特征[J].中華消化內(nèi)鏡雜志,2001, 18(3): 151-154.

[3]張乃崢.非甾類抗炎藥的合理應(yīng)用[J].中華內(nèi)科雜志,1992,31(7):387-388.

[4]陳壽坡.非甾類抗炎藥的胃腸副作用和對策[J].實用內(nèi)科雜志,1992,12(2):640-641.

[5]吳偉康譯.急性胃黏膜損傷的內(nèi)窺鏡研究[J].國外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊,1985,12(4):190-191.

[6]胡品津.非甾體類抗炎藥胃十二指腸損害的處理[J].胃腸病學(xué),2001,6 (03):7-8.