B-型鈉尿肽在心力衰竭中的研究進展

胡媛琴,王立秋

B-型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide,BNP),又稱腦鈉肽,為鈉尿肽家族成員之一,是一種由32個氨基酸組成的多肽。自Sudoh[1]等人1988年最早從豬腦中發現以來,醫學界對它的研究一直就沒有停止過,尤其是自2000年美國食品藥品監督管理局批準美國Biosite公司的Triage BNP檢測應用于臨床以來,全世界對BNP的臨床關注日益高漲,至今已有4000篇以上的國際論文發表,BNP已成為臨床診斷心力衰竭(CHF)等心血管疾病最重要的生化指標,近年來也被應用于心力衰竭等疾病的預測、預后、篩選及開發治療藥物等領域。

1 BNP的生物學特征

1.1 BNP的來源與分布 BNP是從豬腦組織中提取出來而得名,但隨后的研究發現,在人類心臟組織中BNP的含量遠大于腦組織中的含量,心房的含量最多,在主動脈壁、肺動脈壁、房間隔、心室及房室瓣等處也有發現。BNP的合成分泌主要源于心室,并受心室容量負荷和室壁張力的影響,因此血BNP水平可直接反映心室功能。

1.2 BNP的結構及代謝 人類BNP基因片段位于1號染色體短臂末端,相對分子質量為3 464。BNP分子擁有一個17氨基酸環的特征性結構,此環狀結構為2個同型半胱氨酸殘基形成的二硫鍵。這一氨基酸環在不同的肽類中具有高度的同源性,是與受體結合的關鍵結構。BNP的前體前腦鈉肽原(preproBNP)由心室細胞分泌,脫去N端28個氨基酸組成的信號肽,成為由108個氨基酸組成的腦鈉肽原,在分泌過程或進入血液過程中,由絲氨酸蛋白酶分解成為具有生物活性的含有32個氨基酸的BNP和無活性的含有76個氨基酸的氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)。外周血中BNP和 NTproBNP兩者的濃度相等,但它們的半衰期差別較大,BNP為22 min,NT-proBNP為120 min。故有些學者認為,通過測定NT-proBNP在血漿中的濃度,更能反映BNP水平的變化[2]。BNP在2～8℃可保持4～24 h。NT-proBNP主要由腎臟排泄,BNP主要由肺臟及腎臟降解并通過腎臟排泄。BNP清除途徑:①通過利鈉肽受體C介導,經細胞內吞噬作用,由細胞內溶酶體降解;②通過肺臟、腎臟和血管壁上廣泛表達的中性內肽酶和蛋白水解酶裂解BNP分子內的環狀結構,從而降解BNP;③器官特異性排泄如尿、膽汁,報道較少[3]。

1.3 BNP的主要生理功能 ①對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的拮抗作用,擴張腎小球入球小動脈,收縮出球小動脈,增加腎小球毛細血管內壓,從而使腎小球濾過率增加。抑制腎髓質集合管鈉的重吸收而增加鈉的排泄,表現出強大的利鈉利尿作用,其作用為呋噻米的500～1000倍。Holmes等[4]在6例正常人使用腦鈉肽和安慰劑的隨機對照試驗中證實,BNP可以使鈉排泄增加2倍以上,醛固酮的分泌減少50%,心率增加,血壓不變;②降低外周血管交感神經興奮性,降低迷走神經的激活閾值從而抑制因前負荷降低而引起的反射性心動過速和血管收縮,維持正常平均動脈壓,舒張血管平滑肌,降低血壓,減少心臟后負荷;③舒張冠狀動脈作用,對缺血心臟可以擴張心外膜下冠狀動脈,降低冠狀動脈的血流阻力,增加冠狀動脈血流,被稱為“內源性硝酸酯”;④BNP對血管平滑肌細胞、纖維母細胞及系膜細胞的增生有抑制作用,可以對心室重構進行局部調節;⑤BNP對中樞神經系統的作用,BNP不能通過血腦屏障,但可以在大腦產生。中樞BNP的生物學作用是加強外周的作用,BNP可以降低腦干交感神經興奮性,減少促腎上腺皮質激素和下丘腦精氨酸血管加壓素的分泌,還可以減低第三腦室附近引起的攝鹽飲水欲望[5]。

2 BNP在心力衰竭中的應用

2.1 BNP與心力衰竭的診斷 作為目前心力衰竭檢測唯一的客觀指標,BNP和NT-proBNP已在2009年美國心臟病協會(AHA)/美國心臟病學會(ACC)、美國臨床生化學院(NACB)和2008年歐洲心臟病協會(ESC)納入診斷標準和指南中。對219例因呼吸困難而到急診室就診的患者,進行的快速BNP水平測定以及與最終診斷進行對照分析,結果發現134例由CHF引起的呼吸困難患者血漿BNP水平為(785.5±798)ng/L,明顯高于85例由肺部疾病引起的呼吸困難患者血漿BNP水平(61±10)ng/L[6]。另外對125例急性呼吸困難的患者研究發現,因 CHF引起的呼吸困難患者 68例,非CHF引起的呼吸困難患者47例且有左心室功能不全病史,而非心源性原因而致的呼吸困難患者10例,其BNP水平分別為(805±578)、(58±54)ng/L和(226±46)ng/L[7]。根據2004年美國心臟病學會對BNP的共識:如果BNP ＜100 ng/L,心力衰竭的可能性極小,其陰性預測值為90%;如果BNP＞400 ng/L,心力衰竭可能性極大,其陽性預測值為90%;BNP在100～400 ng/L還應考慮其他原因,如慢性阻塞性肺部疾病、肺栓塞及心力衰竭代償期等[8]。除收縮功能外,心室舒張功能障礙也會導致BNP水平的升高。Kerr等[9]的研究選取了部分肺動脈高壓、左心房明顯擴大但動態負荷超聲心動圖顯示其左心室收縮功能均正常的患者,結果顯示BNP水平是升高的。Sakuragi等[10]得到了相同的研究結果,并推測這可能與患者左心室肥厚及舒張功能障礙有關。這些結果均支持血漿BNP檢測能有助于診斷舒張性心力衰竭。BNP在舒張性心力衰竭中也可升高,給診斷困難的舒張性心力衰竭提供了重要的輔助診斷手段[11]。

2.2 BNP與心力衰竭的治療 目前BNP已被開發成治療失代償性心力衰竭的一類新藥。奈西立肽(nesiritide)是利用基因工程技術合成的與人類BNP完全相同的重組產品,已被越來越多地應用于臨床尤其是急性失代償性心力衰竭的治療[12],但以往的回顧分析顯示奈西利肽可能會損害腎功能。斯坦福大學的Witteles等[13]首次設計了隨機雙盲安慰劑對照試驗,共選取了75例患者(39例注射奈西利肽,36例注射安慰劑),結果顯示無論是血清肌酐濃度變化、20%肌酐升高發生率、還是30 d死亡/再入院率等腎功能指標,奈西利肽組和對照組均無顯著性差異。因此,研究者認為奈西利肽對腎功能并不會產生損害,但這一結論有待更大型隨機雙盲對照試驗的驗證。目前,國內的BNP靜脈制劑為凍干重組人腦利鈉肽(商品名新活素,劑量每支0.5 mg)已用于對急性心力衰竭的治療。

2.3 BNP與心力衰竭的預后 在評估心力衰竭的預后中血漿BNP水平具有重要的標志物作用,與心力衰竭存活分數具有顯著相關性。Berger等[14]對452例左心室射血分數為35%的充血性心力衰竭患者進行了3年的隨訪,期間比較了血漿BNP水平和收縮壓、超聲心動圖、紐約心臟協會心功能分級及其他生化指標,發現BNP是唯一的可以預測突然死亡的指標(P=0.000 6),且BNP為130 ng/L時有19%患者發生突然死亡,而BNP為30 ng/L時只有1%的患者發生突然死亡。

3 BNP的臨床應用前景

BNP反映了許多心血管疾病病理狀態的最終共同歸宿,對于臨床疾病的診斷、預后有較高的應用價值。與任何臨床指標一樣,BNP也不是全能的,如當血漿BNP值在100～400 ng/L時,其特異性就相對較弱,鑒別診斷的價值會受到影響,必須結合其他臨床特征如病史、體征及輔助檢查等,才能作出正確的判斷。但是,BNP是迄今為止發現的與心力衰竭最緊密的生化指標,能夠反映心力衰竭程度和預后等重要信息,這一點是毫無疑問的。作為一種生化指標,血漿BNP水平受到眾多因素的影響,目前沒有一個公認的檢測技術標準和排除干擾因素的統一校正方法,因此限制了BNP在臨床上更大規模的應用。但是,可以預見BNP在經過更加深入的研究以及與更多相關因素關系的考察,必定會成為一項心力衰竭的常規檢測手段應用于臨床。

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