天然藥物與P-糖蛋白相互作用研究進展

徐 虹， 魏科達， 徐幸民， 趙緒元*

(1.中南大學藥學院，湖南長沙410013;2.中南大學湘雅二醫院藥劑科，湖南長沙410011;3.昆明醫學院附屬延安醫院藥劑科，云南昆明650031)

植物藥物是指以植物的部分或者全體為醫療目的的醫藥品，西方習慣于將植物藥稱為天然藥物。現今，許多傳統的中草藥在中國、韓國、日本、泰國和新加坡等國家被廣泛地用來治療各種慢性疾病;不僅在亞洲國家如此，天然藥物以其治病治本的獨特優點越來越受到歐美國家的歡迎。天然藥物和維生素一樣，人們為了改善化學藥物副作用或者增強體質而長期自主服用;調查顯示，已約有40%的美國人生活中使用著補充和替代藥品(CAM)-食物、植物藥或者維生素等;它們廣泛存在于谷物、蔬菜、水果和藥用植物中，并被用于食品、藥品和保健品的開發［1］。由于傳統認識和長期以來對植物藥的使用，使得人們一貫認為植物藥毒性小，副作用少，可以放心使用。但是近來對一些植物藥的研究發現，當一些植物藥和化學藥合用時，可以導致化學藥的濃度升高或者降低，副作用增加或者療效降低，并且帶來一些不可預料的危險性。

1 P-糖蛋白

植物藥與藥物代謝酶CYP3A4和ATP結合的盒式膜轉運蛋白相互作用是藥物-植物藥發生相互作用的主要機制之一。其中，P-糖蛋白(P-gp)是第一個被發現的人類ABC轉運蛋白［2］，也是是多藥耐藥基因 (MDR1)的表達產物。P-糖蛋白首次在腫瘤細胞中發現，后來研究發現P-糖蛋白在肝、腎、血腦屏障、血睪屏障、毛細血管等正常組織的上皮細胞中也豐富表達。在生理狀態下，P-糖蛋白主要參與內、外源藥物和毒素的吸收、分布和排泄，對機體組織和器官行使防御保護的作用。肝藥酶CYP3A4是一種重要的藥物代謝酶，廣泛參與藥物代謝［3］。P-糖蛋白與CYP3A4關系密切，但是不直接參與藥物代謝過程，對藥物代謝過程也有影響，主要表現在通過對藥物的逆向轉運功能而影響小腸首過代謝。近來研究表明許多植物藥及其活性成分可以調節或者影響P-糖蛋白作用。所以，這些植物藥可以通過和P-糖蛋白發生相互作用來影響P-糖蛋白底物如抗精神病類、抗病毒類、抗真菌類、鈣通道阻滯劑、免疫抑制劑類、抗腫瘤類、類固醇類等化學藥物的代謝過程，產生不可預料的毒副作用，降低藥效。下面綜述總結了近年來植物藥和P-糖蛋白相互作用研究進展。

2 與P-糖蛋白發生相互作用的植物藥

目前，圣約翰草(St John＇s Wort)在植物藥與P-糖蛋白作用研究中，圣約翰草是研究較多的一個典型的植物藥。圣約翰草是歐洲用來緩解抑郁的中樞神經類藥物，常與抗癌藥物合用，以緩解接受化療病人的輕度抑郁。一般認為圣約翰草能夠誘導肝藥酶CYP3A4是發生藥物相互作用的主要機制。但是，進一步研究發現，圣約翰草中的主要提取成分貫葉金絲桃素是孕烷X受體的配體［4］。而孕烷X受體(PXR)的配體是CYP3A4和P-糖蛋白轉錄調節的關鍵因子。由此進行的人體內及體外實驗表明，藥物組與空白組相比，圣約翰草能夠誘導P-糖蛋白表達并能增加P-糖蛋白介導的羅丹明-123外排。所以，圣約翰草可以和化學藥物發生相互作用，主要是通過誘導肝藥酶CYP3A4和P-糖蛋白兩種機制發生的，這也提示在臨床使用圣約翰草和CYP3A4底物或者P-糖蛋白底物合用時，應考慮發生相互作用的可能性，須小心謹慎，避免相互作用的發生［5］。

紫錐花(Echinacea)屬松果菊種屬植物，是北美洲原住民用來治療蚊蟲叮咬的植物，有“印第安的藥草”之稱，自古就被拿來使用。紫錐花的天然成分能促使人體增加T細胞的數目，增強免疫力，除有助預防上呼吸到的感染、感冒發燒外，紫錐花亦有助消減皮膚感染。所以，從紫錐花的根、葉、花中提取的天然成分已被制成膠囊、片劑、乳膏、凝膠等劑型上市，逐漸成為全球藥品市場上的一個重要的植物藥，并且居身美國植物藥銷售前三名。紫錐花作為一種日常非處方藥，人們經常同一些化學藥物一同服用，這樣，就有和化學藥物作用的潛在危險性。同時，對紫錐花的體外研究也是越來越深入。挪威研究者用Caco-2細胞模型對紫錐花進行體外轉運實驗［6］，發現，在較高的濃度0.4～6.36 mg/L，紫錐花提取物能夠線性的降低P-糖蛋白介導的地高辛的轉運，表明紫錐花對P-糖蛋白功能的抑制呈劑量依賴性。這樣，紫錐花提取物能夠參與P-糖蛋白介導的底物轉運，就有可能參與P-糖蛋白底物的代謝，與P-糖蛋白底物合用應該引起注意。

人參(Ginseng)是中國傳統中藥中的一味經典生藥，為五加科植物人參的干燥根。由于其主要有大補元氣，固脫生津，安神的功效，并且有抗疲勞、抑瘤、增強免疫力、降血糖等藥理作用，所以一些年老體弱、身體虛寒或者伴有慢性疾病的人常服食人參進補。另外，人參燉烏雞、清蒸人參甲魚、人參黃芪粥、人參蓮肉湯等人參藥膳也是人們喜愛的食譜。人參是人們服食較多的一味中草藥，且其中成分復雜，富含人參皂苷及黃酮類，在研究抗病毒類藥物與植物藥相互作用時［7］，體外實驗證明人參可以通過P-糖蛋白和HIV酶抑制劑利托那韋發生相互作用。一些癌癥病人也常服用人參，其中紫杉醇、多柔比星、長春堿等抗腫瘤藥是P-糖蛋白底物，如果同時服用，可能會通過P-糖蛋白與化療藥物發生相互作用，影響抗腫瘤藥物的代謝，改變其血藥濃度和療效。又因為抗腫瘤藥物的毒性較大，很可能會增加抗腫瘤藥物的毒副作用，產生一些威脅生命的反應。

姜黃(Curcuma)是一種傳統的中草藥，為姜科植物姜黃(Curcuma longa L.)的干燥根莖 ，其功能主治破血行氣，通經止痛。姜黃中的主要活性成分姜黃素具有抗氧化，延緩衰老，抗腫瘤、抗炎及免疫調節等生理活性，其毒副作用小，作為一種功能性保健品受到國內外的廣泛關注。但是，近來有研究表明用Caco-2細胞對姜黃提取物和姜黃素進行體外考察［8］，總的姜黃提取物能夠通過上調P-糖蛋白表達水平和MDR1基因 mRNA表達水平，顯著的增加P-糖蛋白活性;但是有趣的是體外實驗中姜黃素降低P-糖蛋白和MDR1基因mRNA表達水平，進而降低P-糖蛋白P-糖蛋白的功能活性。所以，由于姜黃和姜黃素對P-糖蛋白的這種相反作用，它們與P-糖蛋白底物一起服用應該小心，謹慎，避免藥物-植物藥相互作用。

植物銀杏(Ginkgo)的成熟種子也是一味重要的中藥-白果，主要用于化痰、定喘和止帶。近來對銀杏葉、果提取物的研究表明，其對中樞神經系統、腦血管系統等均有保護作用，并作為保健品開發上市。隨著銀杏應用日益廣泛，對銀杏的研究也逐漸深入銀杏中的酸性物質能夠抑制肝藥酶CYP-1A2，2C9，2C19，2D6，3A4［9］。最新研究證明，白果銀杏是孕烷X受體的一個新的激動劑，而孕烷 X受體是P-糖蛋白與CYP3A4表達的關鍵調節因子。體內試驗中，銀杏提取物與P-糖蛋白底物同時服用，Cmax增加了51% 這樣，(AUC)0-24增加了47%;白果銀杏還有可能通過激動孕烷X受體而和P-糖蛋白發生相互作用，進而和P-糖蛋白底物發生相互作用。這些都表明了銀杏提取物在人體內可以抑制P-糖蛋白功能，當它和P-糖蛋白底物一起服用時，應該及時調整劑量，注意藥物血藥濃度和不良反應。

五味子(Schisandrin)是木蘭科植物北五味子的干燥成熟果實，能收斂固澀、益氣生津。五味子富含蒽環類、生物堿類等成分。其中所含的五味子素B是從五味子中分離的一個天然成分。體外實驗表明五味子素B能夠逆轉MDR細胞的特異性過表達P-糖蛋白，以及抑制P-糖蛋白功能使其底物藥物在細胞內重新蓄積，這些都表示五味子素B是P-糖蛋白的一個新的抑制劑，在藥物與五味子同時服用時應引起注意［10］，避免不可預料的副作用。

大蒜(Garlic)，為百合科蔥屬植物蒜 (Allium sativum L.)，以鱗莖入藥，含揮發油約0.2%，油中主要成分為大蒜辣素，具有殺菌作用;主要用于痢疾泄瀉，解毒、殺蟲。大蒜除了藥用外，也是人們日常飲食中不可缺少的調味劑，煎湯、生食、煮食均可。所以人們對大蒜的服用更具有自主性。但是對大蒜這一常用的植物的深入研究發現，體外實驗以Caco-2細胞為實驗模型時，大蒜提取物能夠顯著地增強P-糖蛋白底物羅丹明-123的外排，，而且大蒜所含成分槲皮素和大蒜素可以抑制P-糖蛋白底物利托那韋的外排以及CYP3A4酶的代謝。這樣一來，對大蒜的食用應該注意避免和P-糖蛋白或者CYP3A4底物藥物合用，避免發生降低療效或者其他相互作用［11］。

3 可能與P-糖蛋白發生相互作用的植物藥

除了以上提到的藥物，其他一些中草藥、植物也受到越來越多的關注，對其與化學藥物的相互作用機制研究也逐漸增多。以下是一些通過體內外實驗后顯示可能與P-糖蛋白底物發生相互作用的植物藥，見表1:

表1 可能與P-糖蛋白發生相互作用的植物藥

續表

續表

除以上植物藥外，一些食物如大豆［30］、土豆［7］、煙草［31］、芒果［32］等日常飲食業也可以和 P-糖蛋白發生相互作用。

4 植物藥與P-糖蛋白相互作用機制

P-糖蛋白參與內、外源藥物和毒素的吸收、分布和排泄。當植物藥和P-糖蛋白發生相互作用時，主要是影響P-糖蛋白的攝取、外排以及轉運功能;在蛋白水平上影響P-糖蛋白的表達;在基因水平上影響多藥耐藥基因(MDR1)mRNA的表達，進而影響P-糖蛋白的功能。近來研究證明了核受體(PXR)即孕甾烷受體的配體是P-糖蛋白轉錄調節的關鍵因子［33］。所以，植物藥如圣約翰草的活性成分貫葉金絲桃素也可以通過激活 PXR誘導P-糖蛋白表達，調節P-糖蛋白功能。

5 結語

P-糖蛋白是一種相對分子質量為170 ku的跨膜糖蛋白，其底物不具有特異性。另一方面，植物藥所含成分豐富而復雜，所以與P-糖蛋白發生相互作用的可能性很大。由于肝藥代謝酶CYP3A4A的底物與P-糖蛋白的底物具有很大的同源性，即CYP3A4A的底物有可能同時為P-糖蛋白的底物;而且，一些CYP3A4A誘導劑或者是抑制劑同時也可以調節P-糖蛋白。除以上已經進行過體內外實驗研究或者有相關臨床報道的天然藥物外，對一些能影響肝藥代謝酶CYP3A4活性的植物藥如獨活、白芷、紅花等中草藥在臨床上與其他藥物合用都應引起注意，尤其對于不良反應嚴重、治療窗窄的P-糖蛋白底物應密切觀察血藥濃度，盡量避免合用，防止植物藥-藥物相互作用及致命性的毒副作用的發生。

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