氟尿嘧啶緩釋劑在進展期直腸癌術中應用的臨床觀察

閔長國 江小云 劉賓華 侯利華 殷瑞忠

直腸癌是常見的消化道腫瘤之一，近年來發病率呈上升趨勢，且大多患者就診時處于進展期，患者術后生存率仍然波動在50%左右[1]。為提高直腸癌術后的生存率，我們術中應用緩釋劑治療進展期直腸癌，并取得一定療效，現分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2007年—2010年間共施行進展期直腸癌手術94例，其中男性48例，女性46例，年齡36～82歲，平均年齡51歲。患者一般情況穩定，心、肺、肝、腎功能正常，能耐受手術及術中化療。病理分型為腺癌，分期為Ⅱ/Ⅲ期(進展期)；術中、術前檢查時未發現有遠處轉移。隨機分為對照組46例，其中Ⅱ期30例，Ⅲ期16例；治療組48例，其中Ⅱ期29例，Ⅲ期19例；兩組行Mile，s手術65例，Dixon手術29例。

1.2 方法

兩組患者術中均采用全直腸系膜切除術(TME)，對照組術中不應用緩釋劑，治療組術中于瘤床區域、可疑亞臨床腫瘤病灶區域植入600～900 mg氟尿嘧啶緩釋劑(中人氟安)，每兩植入點之間距離≥3 cm，注意距離吻合口3 cm外植入緩釋劑，兩組患者資料見表1。

1.3 觀察指標

手術前1天及術后2周連續觀察患者白細胞計數、腹瀉、腹痛等不良反應， 吻合口漏、腸梗阻、腹膜炎等手術并發癥，評價其安全性。 患者出院后隨訪6月、12月、24月，經B超、CT或其它檢查觀察患者復發率、死亡率等。

1.4 統計學方法

采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 藥物安全性

對照組術后因感染出現1例吻合口漏，2例腸梗阻，3例發熱，經治療后好轉。治療組術后未發生吻合口漏、切口感染和盆腔積液及腸梗阻等不良反應，有4例出現發熱，3例出現白細胞降低，經對癥治療后好轉。兩組經統計學比較，P>0.05，說明藥物是安全的，見表1。

2.2 藥物的遠期療效

術后6、12、24個月隨訪或檢查發現治療組局部復發率均低于對照組(P<0.05)，兩組遠處轉移和死亡率比較無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 藥品安全性比較(例)

表2 藥物的遠期療效(例)

3 討論

直腸癌術后5年生存率波動在50%左右，主要原因是局部復發和肝臟轉移。術中腫瘤細胞的脫落種植和微小轉移灶的殘留是局部復發的主要因素。

直腸癌大多數病理類型為腺癌，化療藥物以5-Fu為首選。它是細胞周期特異性藥物，藥效與治療部位的氟尿嘧啶有效濃度及作用時間有關，其毒理作用與外周血藥濃度有關，常規半衰期僅10～20 min，藥物與癌細胞接觸時間短，抑制增殖期細胞的作用有限，全身化療和術中灌洗不僅藥物濃度低，全身毒副作用多，且靜脈給藥不宜通過“腹腔—血漿屏障”。

本組術中間質化療是將5-FU載入高分子骨架賦形劑中，制備成緩釋藥物系統，利用膜層技術來控釋氟尿嘧啶的釋放。區域濃度可達0.5～30 mg/g(組織中最低抑瘤濃度為0.05 μg/g)。作用時間達360 h以上,可覆蓋絕多數增殖期的癌細胞。研究表明緩釋劑1天內釋放20%，5天釋放50%，15天釋放>75%[2]，腫瘤部位一次植入緩釋劑的藥物濃度時間曲線下面積為靜脈滴注的20～500倍，靜脈給藥12 h后失效，而植入藥物在240 h后仍能保持有效藥物濃度[3]。

臨床研究表明，在進展期直腸癌患者經門靜脈系統擴散的發生率遠較Ⅰ期高，且在手術時微小病灶的存在，由于擠壓再次促進新的微小病灶發生，因此術中間質化療更具有意義。本組患者術中依瘤床區域，可疑亞臨床腫瘤區域植入緩釋劑0.6～0.9 g化療，具有高選擇性區域化療特點，使局部區域脫落或殘存腫瘤細胞可長時間處在高濃度抗癌藥物中，受到恒定的高濃度抗癌藥物的攻擊，且藥物可經過淋巴吸收，使淋巴道保持高濃度抗癌藥物，從而達到淋巴化療目的。藥物經門靜脈達到肝臟，

對肝內轉移灶的治療和預防轉移也有一定的作用。本組患者使用緩釋劑局部復發率明顯低于對照組，與理論相符。術后生存率高于對照組，但差異無顯著性，與病例不夠和隨訪時間短有關，有待進一步研究。

綜上所述，術中間質化療有如下幾點優點：①緩釋作用，維持時間達360 h，能有效殺滅手術不能切除的病灶、微小轉移灶及腹腔脫落的游離癌細胞。②在區域內藥物濃度達最大，而總藥物量限制到最小，毒副作用小，患者能耐受。③較靜脈應用不良反應少，保證用藥的安全性、準確性。④不通過胃腸道吸收，可避免肝臟首過效應，減少藥物損失。⑤不經過靜脈吸收，對經門靜脈轉移癌栓及肝內轉移癌細胞有較強殺滅作用。⑥操作簡單易行，副作用小，因此，對于進展期直腸癌患者，間質化療是種安全有效的化療方法，值得臨床并推廣應用。

[1] 于 波.結直腸癌局部多發的外科治療〔J〕.中華胃腸外科雜志，2006，9(3)：199.

[2] 劉華頂，王世亮，武四化，等，緩釋氟尿嘧啶植入劑在大腸癌患者的藥動學研究〔J〕.中國新藥雜志，2005，14(10)：199.

[3] MAIIET—MARTINOM,MARTINO R.Clinical studies of three oralprodrugs Of 5—fluorouracil(capeitabine,UET):a review〔J〕.Oncologist,2002,7(2):288.