奧沙利鉑聯合替吉奧膠囊治療晚期胃癌的臨床觀察

何忠杰 江榮科 朱丹丹 劉 磊

胃癌在我國為高發病率的腫瘤之一,早期患者常無特異癥狀,在確診時,約 50%胃癌患者腫瘤已無法切除,發生局部進展或轉移,失去了手術機會。胃癌對化療相對敏感,是進展期胃癌的主要治療手段[1]。但目前,仍缺乏公認的、規范的高效化療方案。如何合理的聯合應用化療藥物,使其發揮最大療效并盡可能減少其不良反應是目前研究的熱點。我們 2007年 10月～2008年 12月,采用替吉奧聯合奧沙利鉑治療晚期或轉移性胃癌患者 56例取得了確切的療效,現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

56例進展期胃癌患者,其中男性 32例,女性 24例,年齡 33～76歲,平均 54歲。其中初治 37例,復治19例。組織病理學分類:低分化腺癌 32例,中分化腺癌 13例,黏液腺癌 8例,印戒細胞癌 3例。其中肝轉移 9例,肺轉移 7例,腹腔淋巴結轉移 15例,盆腔轉移6例,左鎖骨上淋巴結轉移 7例。胰腺轉移 1例,骨轉移 2例;治療前行肝、腎功能、凝血功能,血常規,上腹部 CT平掃和增強檢查。所有患者均符合以下標準:①有病理組織學診斷;②有明確的觀察指標,可經 CT或 MRI檢測病灶大小結果;③Karnofsky評分≥60分,預計生存期≥3個月;④既往未接受過化療或復治者既往未用過奧沙利鉑及口服氟尿嘧啶類藥物,距末次化療時間間隔超過 4周;⑤骨髓儲備和肝腎功能正常;⑥沒有第二原發腫瘤。

1.2 治療方法

奧沙利鉑130mg/m2,靜脈滴注 3 h,d 1;吉奧膠囊每天 80mg/m2,分 2次,餐后口服,d 1～d 14,4周為 1個周期,至少完成 2個周期。定期復查血常規,肝腎功能。化療期間均予格拉司瓊止吐,還原型谷胱甘肽護肝治療,并予維生素 B1、維生素 B6口服預防及治療奧沙利鉑的神經毒性。應用奧沙利鉑期間注意保暖,必要時給予重組人粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素或白介素 -11等治療。

1.3 療效和不良反應評價

化療開始前均進行體檢及血常規、血生化檢查。所有可測量病灶均有化療前的基線測量,以后每 2個周期進行影像學檢查測量。療效評價按 RECIST 1.1標準分為完全緩解(complete response,CR),部分緩解(partial response,PR),病情穩定(stable disease,SD)和病情進展(progressive disease,PD)。以 CR+PR統計有效率 (RR),以 CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。至少完成 2個周期后評價療效,否則僅評價不良反應。完全緩解或病情穩定者 4周后復查影像學檢查,如患者在癥狀緩解后再次加重則及時復查。按照美國 NCI制定的不良評價標準(CTC,第 3版)評價不良反應。不良反應按 WHO標準分為 0～Ⅳ級。隨訪時間從化療結束始到死亡、失訪或隨訪結束。疾病進展時間(time to progression,TTP)為本方案化療開始起,至出現疾病進展的時間。中位生存時間(MST)為治療開始至死亡的時間。

2 結果

2.1 療效

全組 56例患者均可以評價療效。CR 4例(7.1%),PR 23例 (41.1%),SD 17例 (30.4%),PD 12例(21.4%),RR 48.2%,DCR 78.6%。至 2008年12月,中位疾病進展時間(TTP)為 9.3個月,中位生存期 (MST)為 11.2個月。

2.2 不良反應

化療不良反應主要是骨髓抑制、胃腸道反應、周圍神經毒性和肝功能損害(表 1)。骨髓抑制較常見,其中白細胞減低發生率為 66.1%,主要為Ⅰ/Ⅱ度,;胃腸道反應(惡心、嘔吐)發生率為 69.6%;另可逆性周圍神經不良發生率為 55.4%,表現為肢端感覺異常,遇冷加重一般可自行恢復。肝功能異常均為轉氨酶升高,無血清膽紅素升高。全組無 1例患者因不能不良反應而終止治療,全組無治療相關性死亡者。

表1 56例患者不良反應情況(例)

3 討論

化療是晚期胃癌的主要治療手段,目前的研究表明化療與最佳支持治療(best supportive care,BSC)相比,可明顯改善晚期胃癌患者的生活質量,延長生存期,中位存活可達 7.5～12個月[2],時至今日,胃癌治療依然沒有“金標準”方案,高效低毒的化療方案成為目前治療晚期胃癌的迫切需要。

S-1是第三代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌劑,它包括替加氟(FT)和 2種生化修飾劑:吉美嘧啶(gimeracil,CDHP)及奧替拉西(oteracil potassium,OXO),按1∶0.4∶1(摩爾比值)組成,FT是 5-Fu的前體藥物,在肝臟經細胞色素 P450系統作用生成 5-Fu,具有優良的口服生物利用度,半衰期長達 12 h。CDHP能夠抑制二氫嘧啶脫氫酶,阻止 5-Fu不被降解。S-1代謝后在血中產生 5-Fu的持效時間保持較長,其半衰期為(13.1±3.1)h,平均滯留時間為(13.2±1.7)h,從而取得了與 5-Fu持續靜脈輸注類似的療效。OXO的作用是能夠特異性抑制腸道黏膜細胞內乳清酸核糖轉移酶,阻斷 5-Fu的磷酸化,而 5-Fu的磷酸化產物是造成5-Fu胃腸道不良反應的主要原因。S-1單藥一線治療晚期胃癌的有效率為 26%～49%[3～5]。 Sakata等[3]報道了一項有 51例晚期胃癌患者參加的開放性試驗結果,S-1每天 80mg/m2,飯后口服,每日 2次,連續服藥28 d,6周為 1個療程。4個療程后評價療效。其中CR 1例,PR 24例,總有效率為 49%。不良反應發生率為 78%,Ⅲ ～Ⅳ度不良反應發生率為 20%,包括白細胞減少癥、中性粒細胞減少、血細胞減少、皮疹、腹瀉、蛋白尿,未觀察到嚴重的不良反應。Koizumi等[6]報道晚期胃癌患者應用 DDP聯合 S-1有效率達 74%,MST 383天,Ⅲ度以上的血液學不良反應為 15.8%,非血液學不良反應為 26.3%,但沒有出現完全緩解的患者。

奧沙利鉑作為第 3代鉑類化療藥,化學結構特點由 1,2二氨基環已烷基團(DACH)取代順鉑(PDD)的NH4,草酸基取代 C1,因之又稱草酸鉑。DACH-Pt比PDD-Pt抑制 DNA作用更強,與 DNA結合速度快 10倍以上,而且結合牢固,有更強的細胞不良作用,與DDP、CBP無交叉耐藥,抗癌活性高,抗癌譜廣,對多種腫瘤,包括順鉑耐藥的腫瘤都有明顯的抑制作用。奧沙利鉑聯合化療對進展與轉移性結直腸癌已取得明顯療效,近年來開始用于治療晚期胃癌,也取得了較好的療效,其與四氫葉酸及氟尿嘧啶聯合組成的 FOLFOX系列方案用于晚期胃癌的一、二線化療,明顯優于氟尿嘧啶、順鉑方案,提示奧沙利鉑在胃癌治療中優于順鉑[7]。而且奧沙利鉑腎毒性明顯減輕,骨髓抑制輕微,僅有一定的神經不良,而停藥后能恢復。

本組應用奧沙利鉑聯合替吉奧組成的化療方案進行治療,CR 4例(7.1%),PR 23例 (41.1%),SD 17例(30.4%),PD 12例(21.4%),RR 48.2%,DCR 78.6%。至 2008年 12月,中位疾病進展時間(TTP)為9.3個月,中位生存期(MST)為 11.2個月。顯示了較好的療效。國內多數研究采用 FOLFOXE4方案治療晚期胃癌,研究顯示,總有效率為 46%～57%[8～11],中位 TTP為 6.8個月[11],中位 OS為 8～9個月[10,11]。

奧沙利鉑聯合替吉奧方案化療的主要不良反應主要包括骨髓抑制、胃腸道反應、周圍神經毒性和肝功能損害。骨髓抑制較常見,其中白細胞降低發生率為66.1%,主要為Ⅰ/Ⅱ度反應,;胃腸道反應發生率為69.6%;另可逆性周圍神經不良發生率為 55.4%,但患者一般都能耐受。

綜上所述,我們認為奧沙利鉑聯合替吉奧方案治療晚期胃癌,有效率較高,不良反應較輕,值得臨床進一步應用觀察。

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