晚期胃腸癌術后輔助化療的臨床研究

于虹娥 鮑振華 張金梅

我院自2007年9月～2008年6月,對67例術后晚期胃腸道腫瘤患者隨機分組后，分別采用奧沙利鉑聯合亞葉酸鈣和替加氟的化療方案,與奧沙利鉑聯合亞葉酸鈣和氟尿嘧啶常規化療方案化療,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

①術后經病理組織學或細胞學檢查證實為胃腸道惡性腫瘤，Ⅲ～Ⅳ期；② 年齡18～75歲,體能狀況KPS ( Karmof sky’sperformance stat us) ≥60分；③初治或復治患者,后者最后一次治療時間距入選時間> 4 w ；④無心、肝、腎、肺等重要器官功能損害,血常規正常,無化療禁忌證;⑤無神經系統轉移病灶;⑥預計生存時間> 3個月。

1.2 臨床資料

67例胃腸癌患者,其中男性44例,女性23例;初治36例，復治31例；年齡34～72歲,中位年齡51.4歲;TNM分期均為Ⅲ～Ⅳ期; KPS 評分:60分3例,70分25例,80分16例,90分21例,100分2例。將67例胃腸癌患者隨機分為改良化療組(A)和常規化療組(B)。兩組患者的年齡、體質及TNM分期均有可比性，差異無統計學意義。改良化療組42例,其中結、直腸癌17例,胃癌25例;常規化療組25例,其中結、直腸癌10例,胃癌15例。

1.3 治療方法

A組：奧沙利鉑,130 mg/m2,持續靜脈點滴2 h,d1;亞葉酸鈣,150 mg/m2,靜脈點滴,d1～5；替加氟,1.0 g,靜脈點滴,d1～5,1個周期，3周后重復。B組奧沙利鉑,130 mg/m2,持續靜脈點滴2 h,d1;亞葉酸鈣,150 mg/m2,靜脈點滴,d1～5；氟尿嘧啶,300 mg/m2,靜脈持續輸注6 h,d1～5,1個周期，3周后重復。治療2個周期后比較不良反應，化療時常規止吐治療。

1.4 藥品

奧沙利鉑(商品名:艾恒,江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,50 mg/支) ;替加氟 (商品名:替加氟注射液,齊魯制藥有限公司,200 mg/支) ;亞葉酸鈣(商品名:同奧,江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,100 mg/10 ml) ; 氟尿嘧啶(天津金耀氨基酸有限司,250 mg/10 ml) 。

1.5 不良反應評定標準

按照WHO不良反應評價分級標準[1]分為0 、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度；其中神經毒性按Levis專用感覺神經毒性分級標準評定，Ⅰ度:感覺異常或感覺遲鈍,1周之內可以完全消退;Ⅱ度:感覺異?；蚋杏X遲鈍,21天內完全消退;Ⅲ度:感覺異?；蚋杏X遲鈍,21天內可能完全消退;Ⅳ度:感覺異?；蚋杏X遲鈍,伴有功能障礙。治療2個周期后評定其不良反應。

1.6 統計學處理

應用SPSS11.0統計軟件,采用χ2檢驗進行分析。

2 結果

2.1 療效

本組67例均完成6個周期的化療,隨訪2年,A組5例死亡,14例病情進展,22例病情穩定；B組6例死亡,7例病情進展,12例病情穩定；2年生存率A組(52.4%)高于B組(48.0%),但兩組療效比較無統計學意義(P>0.05),見表1。

2.2 不良反應

67例患者均有不同程度的不良反應,主要為惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、口腔粘膜炎、腹痛,無明顯肝腎功能損害，見表2。A組中重度骨髓抑制共7例(16.7%),B組中重度骨髓抑制共5例(20.0%)，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。A組中未出現重度惡心、嘔吐、腹瀉、口腔炎者，B組中重度惡心、嘔吐2例(8.0%)，重度腹瀉2例(8.0%)，重度口腔炎1例(4.0%)，以上各種不良反應的發生率A組均明顯低于B組,兩組間差異有統計學意義(P<0.05),兩組均無明顯肝腎功損害，差別無統計學意義(P>0.05)。

表1 67例中晚期胃腸道腫瘤患者臨床療效比較(例，%)

表2 67例中晚期胃腸道腫瘤患者不良反應比較(例)

3 討論

目前國內、外應用奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶聯合化療方案治療晚期胃腸道腫瘤的報道很多,有效率有了較大提高[2,3]。替加氟是氟尿嘧啶的衍生物,在體內主要經肝微粒體酶P450酶的催化,脫去四氫峽喃環逐漸釋放5-氟尿嘧啶,通過抑制胸腺嘧啶核苷合成酶阻斷DNA合成，其抗腫瘤譜與5-Fu相同,但毒性只有5-Fu的1/4～1/7,對免疫抑制亦較輕,化療指數是5-Fu的兩倍,吸收良好,替加氟靜脈用藥時,血中半衰期為5h左右,因此有較高的血濃度,在血液中持續時間較長[4]。臨床上替加氟注射液主要對消化道腫瘤有效,在肝癌中較差,與5-Fu的療效相似[5]。

本組67例患者,2年后隨訪,A組5例死亡,14例病情進展,22例病情穩定；B組6例死亡,7例病情進展,12例病情穩定,2年生存率A組(52.4%)高于B組(48.0%),但差異無統計學意義。術后輔助化療的目的為治療術后殘存的微轉移，提高無病生存期和總生存期。自1957年氟尿嘧啶應用于臨床以來，經過40余年的發展，胃腸道腫瘤化療方案經過多次演變至今，化療總有效率在20%～58%。關于胃癌根治術后行輔助化療有多個臨床試驗的薈萃分析，日本學者在2005年ASCO會議上報道了一項新的分析結果，這些結果認為，根治術后輔助化療對生存是有益的[6]。Mari等[7]的一項包含20個隨機研究的薈萃分析中，接受術后輔助化療的胃癌患者，其死亡風險較單純手術患者下降18%。2007年ASCO會議報道了一項研究成果令人鼓舞，ACTSGC試驗[8]研究了Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者根治性D2切除術后用S-1進行輔助性化療，S-1治療組3年生存率為80.5%，單用手術組為70.1%。S-1組死亡風險比率為0.68。證實了S-1輔助化療方案有效且可行。MOSAIC研究[9]證實術后輔助化療可以提高大腸癌患者的無病生存率。因此，有學者認為Ⅲ～Ⅳ期可行手術治療的胃腸道腫瘤患者，術后均需輔以化療。

本組實驗中，A組中重度骨髓抑制共7例(16.7%),B組中重度骨髓抑制共5例(20.0%)，兩組差別無統計學意義。而重度腹瀉、重度口腔炎及重度惡心、嘔吐兩組對比均有統計學意義。外周神經毒性為L-OHP的主要不良反應,在A、B組中均可見，呈可逆性，這與Gramont 等的研究相符[10]。

本組研究表明,L-OHP聯合替加氟及CF在中晚期胃腸道腫瘤術后的輔助化療中,不良反應較L-OHP聯合CF及5-Fu靜脈持續滴注輕。有利于減輕患者對化療的抵觸情緒,從而增強了抗病的信心,值得進一步應用及觀察。對兩組術后輔助化療后2年無病生存率的比較差異無統計學意義。既往許多術后輔助化療的研究未能延長患者的生存期，很大程度上是因為傳統的化療方案的有效率低。今后的研究中，準確的術前分期，手術方式的選擇，新一代化療藥物的如紫杉類、奧沙利鉑、CPT-11等及恰當的給藥途徑和周期的應用，采用更優化的放療技術，聯合靶向生物治療，尋找可判斷臨床有效的分子標記物體，設計良好的對照研究和長期有效的隨訪，這些手段的綜合運用，將有助于進一步提高晚期胃腸癌輔助治療的療效。

[1] 孫 燕,石遠凱.臨床腫瘤內科手冊〔M〕.第5版.北京:人民衛生出版社，2008： 134～146.

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[3] 朱建平,俞利結,陳 憶,等.奧沙利鉑聯合亞葉酸鈣和氟尿嘧啶治療高齡晚期結腸癌的療效和安全性〔J〕.藥學服務與研究,2006,6(3):2061.

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