安達芬聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎療效觀察

石貴福

【摘要】 目的 探討安達芬與利巴韋林聯合用藥治療慢性丙型肝炎的療效以及病毒量對治療效果的影響。方法 將41例CHC患者隨機分成三組進行不同臨床治療，回顧性分析其療效。結果 A、B兩組患者的ALT、ETR及SR與HCV-RNA，ETR及ST均差異有極顯著性(P<0.01)。A組HCV-RNA低滴度組與HCV-RNA高滴度組患者SR應答率比較，差異有極顯著性(P<0.01)，C組患者與A組HC'V-RNA高滴度患者SR應答率比較，差異有顯著性(P<0.05)。結論 安達芬與利巴韋林聯合用藥療效優于單純用干擾素治療。對于HCV-RNA高含量患者在聯合用藥的同時，還應加大干擾素的用量。

【關鍵詞】安達芬;利巴韋林;慢性丙型肝炎(CHC)ALT

丙型病毒性肝炎(簡稱丙型肝炎)是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的肝臟炎癥性疾病。HCV感染呈全球性分布，主要通過血液傳播。據世界衛生組織統計，全球HCV感染率約為3%，估計有1.7億人感染HCV，每年新發丙型肝炎病例約3.5萬。我國血清流行病學調查資料顯示，一般人群抗HCV陽性率為3.2%，各地區感染率有一定差異。急性HCV感染者約80%發展為慢性丙型肝炎(CHC)，在20年間約20%可發展為肝硬化，每年約有1~4肝硬化患者發展為肝癌。CHC已成為不可忽視的重要疾病，及早發現和治療CHC患者已受到重視^[1]。CHC治療目的包括根除或長期抑制病毒復制，減輕肝內炎癥和纖維化，最終阻止進展為肝硬化、肝癌和肝功能衰竭，并提高患者的生活質量。抗病毒是CHC治療的關鍵。本院2005年9月至2007年11月收治41例CHC患者，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組CHC患者共41例，全部符合2000年西安病毒性肝炎防治方案會議制定的CHC診斷標準。所選病例血清丙型肝炎病毒抗體(抗-HCV)和HCV-RNA為陽性，血清ALT>40 U/L，病程>8個月，患者在觀察前均未接受過干擾素或其他抗病毒藥物治療。凡并發有乙型肝炎(HBV)、丁型肝炎(HDV)、遺傳性肝病、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、自身免疫性肝炎、失代償性肝炎以及惡性腫瘤的患者均予排除。患者年齡21~57歲，其中男25例，女16例。全部患者隨機分為A、B、C組三組，其中A、B組兩組各17例，C組7例。A組17例患者在治療前HCV-RNA含量低滴度(<106 copies/ml)11例，HCV-RNA含量高滴度(≥106 copies/ml)6例。A、B兩組患者性別、年齡、病程、病情輕重具有可比性，C組7例，均為HCV-RNA>106 copies/mL的患者。

1.2 方法 治療方法：A組使用重組α-2b干擾素(商品名：安達芬)300萬U，靜脈點滴，1次/d，4周后改為隔日一次；利巴韋林根據體重按10~12 mg/kg，用葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液稀釋至每1 ml含1 mg的溶液，1次/d，緩慢靜脈滴入。B組使用重組α-2b干擾素300萬U，靜脈點滴，1次/d，4周后改為隔日一次。C組使用重組α-2b干擾素500萬U，靜脈點滴，1次/d，4周后改為隔日一次；利巴韋林治療方案與A組相同。A、B、C三組均以24周為1個療程，1個療程后按原劑量繼續鞏固治療16周，總療程40周。治療過程中不加用其他抗病毒或免疫調節藥物。

檢測方法：患者治療前檢測1次ALT、HCV-RNA，治療后每2個月檢測1次ALT、HCV-RNA，并每個月復查1次血常規。停藥后每3個月檢測1次ALT、HCV-RNA，隨訪6個月，ALT<40U?L-1為恢復正常，HCV-RNA<103 copies/mL為轉陰。血清采用Olympus AU-1000自動生化分析儀檢測，試劑為該儀器配套試劑。HCV-RNA含量測定采用Roche熒光定量PCR分析儀。

療效判斷標準：治療結束時應答(ETR)：治療結束時ALT正常、HCV-RNA轉陰；持續應答(SR)：停止治療后觀察6個月時ALT仍正常和未能檢出HCV-RNA。

2 結果

治療40周及治療結束后隨訪第6個月時，A、B兩組患者治療應答結果見表1。A、B兩組患者的ALT、ETR及SR與HCV-RNA，ETR及ST均差異有極顯著性(P<0.01)。A組中高、低滴度患者與C組的ALT與HCV-RNA，ETR及SR比較見表2。A組HCV-RNA低滴度組與HCV-RNA高滴度組患者SR應答率比較，差異有極顯著性(P<0.01)，C組患者與A組HC'V-RNA高滴度患者SR應答率比較，差異有顯著性(P<0.05)。

3 討論

慢性丙型肝炎的治療目標是：清除體內的HCV，獲得持續病毒學應答；改善肝臟組織學；阻止進展為肝硬化、肝衰竭或肝細胞癌；延長生存期。抗病毒為重要措施，其經歷了從單用干擾素到干擾素聯合利巴韋林的發展過程。干擾素的作用機制為：干擾素與受體結合，激活細胞內信號傳導途徑，胞漿內的轉錄因子STAT向細胞核內轉移，與DNA結合，激活干擾素應答基因的表達，如寡腺苷酸合成酶(2，5-OAS)、蛋白激酶R(PKR)、抗病毒蛋白等表達，從而發揮抗病毒作用。利巴韋林是人工合成的鳥苷類似物，與干擾素聯合能顯著提高抗丙肝病毒的療效。然而，利巴韋林的作用機制目前尚不清楚，可能為：抑制HCV-RNA依賴的RNA聚合酶；抑制單磷酸次黃嘌呤脫氫酶而抑制病毒基因合成；整合到新合成的基因組中，引起病毒致死性突變^[2]。

本組應用基因重組干擾素α-2b和核苷類似物利巴韋林聯合治療慢性丙型肝炎患者40周后，ALT獲ETR及SR顯著優于單純用干擾素治療組(P<0.01)；HCV-RNA獲ETR及SR者也顯著優于單純用干擾素治療組(P<0.01)。檢測HCV-RNA在血清中的含量是預測干擾素療效的有效手段。Yamada等^[3]報道，治療前HCV-RNA<106 copise/mL的患者有59.0%對干擾素治療應答，HCV-RNA>130 copise/mL的患者對干擾素治療應答極少。本研究結果顯示在使用300萬U干擾素聯合治療組，治療前HCV-RNA<130 copies/mL的患者經40周治療后ALT與HCV-RNA持續應答率顯著高于HC'V-RNA>130 copise/mL的患者(P<0.01)。同時，筆者對部分治療前HCV-RNA>130 copise/mL的患者采用500萬U重組α-2b干擾素與利巴韋林聯合治療，取得較好的療效，患者ALT、HC'V-RNA獲持續應答人數高于使用300萬U重組α-2b干擾素聯合治療的高病毒含量患者(P<0.05)。

國內外的大量研究證明^[4]：重組干擾素聯合利巴韋林治療慢性丙型病毒性肝炎患者顯示出良好的安全性。從本研究結果可看出基因重組干擾素提高機體免疫力與抗病毒作用，加上核苷類似物利巴韋林降低腫的良好效果以及抑制RNA合成的功能，使聯合用藥在治療慢性丙型肝炎所取得的療效明顯好于單純的干擾素治療。同時，對于丙型肝炎病毒高含量患者應加大干擾素的劑量，才能提高慢性丙型肝炎患者HCV-RNA的清除率。

參 考 文 獻

［1］ Sharara AI．Diagnosis and management of chronic hepatitis C．J Med Liban，1999，47(6)：339-342.

［2］ Jordan J．Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C．Nature，2005，436(8)：967.

［3］ Yamada G，Takatman M，Kishi F，et al．EFFicacy of interferon alfa therapy in chronic hapatitis C virus RNA level ．hepatology，1995，22：1351-1357.

［4］ Davis G.L，Esteban-Mu R，et al．Interferon lafa-2b alone or incombinaiton with irbavirin for treatment of relapse of chronic hepaitits C．N Engl J Med,1998,339(21)：1493-1499.