肝硬化門脈高壓癥食管胃靜脈曲張出血的診斷和治療

[摘要] 門脈高壓食管胃靜脈曲張出血是肝硬化常見的嚴重并發癥，影響患者預后，正確有效的規范化治療很重要，本文對食管胃靜脈曲張程度，分型的有關問題、診斷、預防措施及急性出血中，藥物治療、抗生素應用、內鏡、介入和外科手術各治療方法的評價作一概述。

[關鍵詞] 肝硬化;門脈高壓癥;食管胃靜脈曲張出血;診斷;治療

[中圖分類號] R575.2[文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2009)36-23-04

肝硬化是所有慢性肝病的終末期，可導致門脈高壓。其基本病理生理特征是門靜脈系血流受阻和(或)血流量增加，導致門體側支循環的形成，臨床上可發生腹水、肝性腦病、食管胃靜脈曲張出血等。

1食管胃靜脈曲張自然史

1.1食管胃靜脈曲張分級

1.1.1食管靜脈曲張的程度[1]①輕度:食管靜脈曲張呈直線形或略有迂曲，無紅色征。②中度:食管曲張呈直線形或略有迂曲，有紅色征或食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起但無紅色征。③重度:食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起，且有紅色征或食管靜脈曲張呈串珠狀、結節狀或瘤狀(不論有否紅色征)。

1.1.2食管胃靜脈曲張(gastroesophageal varices，GOV)是食管靜脈曲張的延伸，內鏡下分3型[2]:①1型顯示為連續的食管胃靜脈曲張，沿胃小彎延伸至胃食管交界處以下2～5cm，靜脈曲張較直，被認為是食管靜脈的延伸，處置方法與食管靜脈曲張類似。②2型靜脈曲張沿胃底大彎延伸超過胃食管結合部，通常更長，更迂曲或呈賁門部結節樣隆起。③3型靜脈曲張既向小彎側延伸，同時又向胃底延伸。

1.2食管胃靜脈曲張相關問題[3]

肝硬化食管胃靜脈曲張出血的重要因素是肝臟儲備功能和肝靜脈壓力梯度(HVPG)。HVPG正常值是3～5mmHg。HVPG<10mmHg肝硬化一般不發生靜脈曲張。目前認為預測曲張靜脈的最佳指標是基線HVPG>10mmHg，肝硬化發生食管靜脈曲張HVPG至少在10～12mmHg。若HVPG<12mmHg時則可控制門靜脈高壓相關的并發癥。

肝硬化約50%有食管胃靜脈曲張，曲張與肝病嚴重程度密切相關。據統計Child-Pugh A有40%，C級有85%發生靜脈曲張。原發性膽汁性肝硬化在病程早期，甚至沒有明顯肝硬化形成前即可發生靜脈曲張及出血，丙型肝炎伴有橋接纖維化者約16%有食管靜脈曲張。

肝硬化無靜脈曲張者每年約有8%發展為靜脈曲張，HVPG>10mmHg是早期內鏡篩查無靜脈曲張肝硬化發生靜脈曲張最強預測因素。肝硬化有輕度靜脈曲張者，每年約有8%發展為重度靜脈曲張。失代償期肝硬化(child B/C)，酒精性肝硬化，初次內鏡檢查有紅色征者均是輕度靜脈曲張發展為重度者的主要相關因素。

靜脈曲張出血的發生率:每年約為5%～15%，預測靜脈曲張出血的因素有:①靜脈曲張的大小(輕重程度);②重度靜脈曲張發生首次出血的危險為15%;③內鏡下有紅色征者，出血患者6周內的病死率可達20%左右。出血24h內HVPG>20mmHg，入院1周內早期再出血的高風險率或止血失敗率為85%，1年內病死率為64%。若壓力低于此數值者，相應事件的發生率僅為29%和20%。未經治療的患者后期再出血率約為60%，大部分發生在首次出血后的1～2年內。

靜脈壁張力是決定靜脈曲張是否破裂的主要因素靜脈直徑是靜脈曲張張力的決定性因素之一。在相同的壓力下，直徑較大的血管將破裂，而直徑較小的卻不會。除血管直徑外與HVPG直接相關的靜脈曲張內壓力也是靜脈曲張張力的一個決定因素。降低HVPG可以降低靜脈曲張張力，進而降低血管破裂風險HVPG降到<12mmHg時不會發生靜脈曲張出血。當HVPG的基線水平降低20%以上時，再出血的風險亦是顯著下降。HVPG降到<12mmHg或者從基線水平降低20%的患者，不僅靜脈曲張出血復發時概率較低，出現腹水、自發性腹膜炎和死亡的風險也較低。

胃靜脈曲張發生率低于食管靜脈曲張，在門脈高壓患者中發生率為5%～33%，兩年內出血率約25%，以胃底靜脈曲張發生率較高。胃靜脈曲張出血的危險因素有:①胃底靜脈的大小，一般講出血風險與靜脈大小有關，大靜脈(>10mm)>中靜脈(5～10mm)>小靜脈(<5mm);②child分級(C>B>A);③內鏡下紅色征。

2靜脈曲張出血的診斷[3]

靜脈曲張診斷的金標準是胃十二指腸鏡檢查。肝硬化一旦確立應行篩查有無胃食管靜脈曲張，要注意曲張靜脈程度(輕、中、重)及胃靜脈曲張的大小，有無紅色征及與食管靜脈曲張的關系(1、2、3型)。

3不同程度靜脈曲張預防治療措施

3.1肝硬化無靜脈曲張

一項大樣本多中心安慰劑對照雙盲試驗證明，對肝硬化有門脈高壓(HVPG>5mmHg)而無靜脈曲張者，其非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)，不能有效預防靜脈曲張的發生[4]。目前主張不推薦無靜脈曲張者使用非選擇性β-受體阻滯劑預防出血，建議無靜脈曲張的代償期肝硬化每2~3年胃鏡檢查1次，輕度曲張者1～2年胃鏡檢查1次，失代償期肝硬化每年檢查1次。

3.2肝硬化輕度靜脈曲張無出血者

有出血風險的因素者(Chid B/C或內鏡下有紅色征)，應使用β受體阻滯劑預防首次靜脈曲張出血[5，6]。無出血風險因素者，仍可用β受體阻滯劑，盡管其長期療效尚未明確。對未服用β受體阻滯劑者，應2年復查1次胃鏡，肝硬化失代償時應立即行胃鏡檢查，需每年復查1次。對于有輕度靜脈曲張已使用β受體阻滯劑治療的，則不需要胃鏡監視。

3.3肝硬化中/重度靜脈曲張無出血者

有高危出血因素(Child B/C或內鏡下有紅色征)，推薦應用非選擇性β受體阻滯劑或內鏡食管皮圈套扎(EVL)預防首次靜脈曲張出血[7，8]。無高危出血因素者(Child A，無紅色征)，首選非選擇性β受體阻滯劑，對β受體阻滯劑有禁忌證，不耐受或依從性差者可選用EVL。使用β受體阻滯劑時應調整最大耐受劑量，不必內鏡隨訪監測。如已接受EVL治療，應每1～2周治療一次，至血管閉塞，在血管閉塞后應1～3個月進行首次內鏡監視。以后每6～12個月復查內鏡有無曲張靜脈復發。

硝酸酯類(無論單用或與β受體阻滯劑合用)，分流術或硬化療法均不推薦用于靜脈曲張出血的原發性預防。

4肝硬化一級預防藥物的應用

β受體阻滯劑使用及達標指標:(1)普萘洛爾:起始量10mg，2次/日，漸增至最大耐受量;納多洛爾起始量20mg，1次/日，漸增至最大耐受量，且要長期應用。(2)藥物達標標準:HVPG下降至12mmHg以下或使基線水平下降>20%。(3)不能檢測HVPG者，應使靜息心率下降到基礎心率的75%或者使靜息心率達(50～60)次/min。(4)禁忌證:①竇性心動過緩;②支氣管哮喘;③慢性阻塞性肺部疾病;④心功能衰竭;⑤低血壓;⑥房室傳導阻滯;⑦胰島素依賴性糖尿病;⑧外周血管病變;⑨肝功能Child-Pugh C級;⑩急性出血期。(5)藥物不良反應:頭暈、乏力、呼吸困難、性功能不全。

5肝硬化急性靜脈曲張出血的藥物治療

5.1恢復血容量

根據出血程度確定擴容量及液體性質，維持血流動力學穩定，并使血紅蛋白水平維持在80g/L以上[5]，對恢復血容量要謹慎過度輸血或輸液可能導致繼續或重新出血;避免僅用氯化鈉溶液補足液體，而加重或加速腹水或其他血管外液體的蓄積;評估血容量充足的指征是:①收縮壓90～120mmHg;②脈搏<100次/min;③尿量>40mL/h;④血Na+<110mmol/L;⑤神志清楚或好轉，無明顯脫水;有顯著凝血障礙和(或)血小板減少者可考慮輸注新鮮冷凍血漿和血小板。

5.2抗生素應用[9]

肝硬化上消化道出血容易發生嚴重細菌感染(SBP和其他感染)的風險很高，感染后可導致早期再出血和死亡率增高，肝病越重感染的風險越大。目前主張對肝硬化消化道出血者，無論有無腹水，短期內預防性使用抗生素不僅能降低細菌感染率，且可提高生存率，對肝硬化急性靜脈曲張出血都應常規使用抗生素預防感染。目前推薦抗生素方案(喹諾酮類藥物能殺滅腸道G-細菌，如諾氟沙星、環丙沙星、左氧氟沙星等)，口服或靜脈滴注，對進展期肝硬化應選用頭孢類抗生素如頭孢曲松鈉(1g/d)時間為一周，能更有效地預防細菌感染。

5.3降低門靜脈壓力藥物的應用

藥物治療是靜脈曲張首選治療措施[10]，β受體阻滯劑在急性出血期不宜使用。

5.3.1垂體后葉素和血管加壓素血管加壓素是最強效的內臟血管收縮藥，能降低所有內臟器官的血流量，從而降低門脈血流量和門脈壓。垂體后葉素用法:(0.2～0.4)U/min，要連續靜脈泵入，最高可加到0.8U/min，常需聯合靜脈輸入硝酸酯類藥物，起始劑量為40μg/min，最大劑量可至400μg/min，需調整使收縮壓維持在90mmHg以上。必需注意血管加壓素最高有效劑量連續靜脈點滴不能超過24h。

特利加壓素的應用:特利加壓素是一種合成的血管加壓素類似物，生物學活性作用時間長，副作用少，能有效控制急性靜脈曲張出血，降低死亡率，可持久地、有效地降低HVPG，減少門脈血流量，對全身血流動力學影響較小。推薦劑量為2mg iv g4h，出血控制后劑量可減半，改為1mg 2次/日，維持使用5d，預防早期再出血。

5.3.2生長抑素及其類似物包括十四肽生長抑素，八肽生長抑素類似物(奧曲肽、伐普肽Vapreotide)。十四肽生長抑素是人工合成環狀14氨基酸肽，能顯著改善出血控制率，而死亡率不改善，其療效和死亡率和血管加壓素相同，其不良反應更少、更輕微。特別要注意生長抑素與硝酸甘油聯用不但不能加強療效，反而會帶來更多不良反應。需指出，生長抑素可有效預防內鏡治療后的HVPG升高，從而提高內鏡治療的成功率[11]。目前使用方法與療程，首次負荷250μg靜脈推注后，然后持續進行250μg/h靜脈滴注，能連續應用5d，甚至更長;奧曲肽是人工合成的八肽生長抑素類似物，它保留了生長抑素的大多數效應，且半衰期更長，薈萃分析及對照研究顯示，奧曲肽是控制急性出血安全有效的藥物[12，13]。目前使用方法與療程;起始靜脈推注50μg之后，然后50μg/h靜脈滴注，首次控制出血率為85%～90%，無明顯不良反應，可使用5d或更長時間;伐普肽，是新近人工合成的生長抑素類似物，用法起始劑量50μg，之后50μg/h靜脈滴注。

5.4H2受體拮抗劑和質子泵抑制劑的臨床應用

上述藥物均能提高胃內pH值，促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預防再出血，臨床常用。

5.5氣囊壓迫止血

氣囊壓迫對暫時止血非常有效，80%以上患者可迅速止血，目前只用于藥物治療無效的病例，或作為內鏡治療前的過渡療法，應注意并發癥吸入性肺炎、氣管阻塞等，嚴重者可致死亡。

5.6并發癥的預防和處理

主要并發癥包括吸入性肺炎、肝性腦病、感染、低氧血癥、電解質紊亂，并發癥可使肝功能進一步損害，導致死亡。

6肝硬化急性食道靜脈曲張出血的內鏡治療

內鏡治療可控制急性食管靜脈曲張出血，目前有內鏡下曲張靜脈套扎術(EVL)、硬化劑(EIS)和組織粘合劑三種。藥物聯合內鏡治療是目前治療急性靜脈曲張出血的主要方法之一，可提高止血成功率[14]。

EVL和EIS的適應證是急性食管靜脈曲張出血;外科手術后食管靜脈曲張再發;中、重度食管靜脈曲張雖無出血史，但存在出血危險傾向及既往有食管靜脈曲張破裂出血史等。組織粘合劑治療的適應證是急性胃靜脈曲張出血;胃靜脈曲張有紅色征或表面糜爛且有出血史。

目前EVL、EIS和組織粘合劑注射治療均是治療食管胃靜脈曲張出血的一線治療，臨床研究其療效與生長抑素及其類似物相似，故對急性活動性食管胃靜脈曲張出血時應首選藥物治療或藥物聯合內鏡下治療，研究顯示聯合EVL和EIS有一定優勢，并發癥較少，根除率較高，再出血率較低。采用何種內鏡治療應根據醫院技術條件而定。對于胃底靜脈曲張出血患者建議使用組織粘合劑進行內鏡下閉塞治療，在某些情況下也可用內鏡下套扎治療。對于不能控制的胃底靜脈曲張出血，介入治療或外科手術亦是有效的搶救措施。

7經頸靜脈肝內門體靜脈支架分流術(TIPS)

能在短期內明顯降低門靜脈壓。與外科門體分流術相比，TIPS具有創傷小、成功率高、降低門脈壓效果可靠、可控制分流道直徑、能同時行斷流術、并發癥少等優點[15，16]。TIPS對急癥靜脈曲張破裂出血的即刻止血成功率可達90%～99%，但遠程(≥1年)的療效尚不十分滿意。其他介入治療:經球囊導管阻塞下逆行閉塞靜脈曲張術(BORTO)[17，18];肝動脈栓塞術;經皮經肝曲張靜脈栓塞術(PTVE)[19]等。TIPS應用指征為食管靜脈出血無法控制或藥物與內鏡聯合治療后再出血的患者。

8外科手術治療

上述各種治療方法使用后，在臨床上仍有20%患者出血不能控制或停止后24h內復發出血，HVPG>20mmHg(出血24h內測量)，對Child-Pugh A 級者需行急診分流術有可能挽救患者生命;對Child-Pugh B級多采用急診斷流術;對Child-Pugh C級患者決定手術應慎重因死亡率≥50%。外科分流對降低再出血非常有效，可能增加肝性腦病風險，它與藥物及內鏡治療相比并未改善生存率。

9肝硬化二級預防治療

肝硬化食道胃靜脈曲張出血停止后，再次發生出血和死亡的風險很大。對于未經預防治療者，1～2年內平均出血多發率為60%，死亡率達33%，二級預防(預防再出血)非常重要，未接受一級預防者，建議使用非選擇性β受體阻滯劑，套扎治療、硬化治療或藥物與內鏡聯用，對于已接受非選擇性β受體阻滯劑一級預防者，二級預防建議加行套扎和硬化治療[20]，一般二級預防在首次靜脈曲張出血，1周后開始進行。臨床應用的效果:非選擇性β受體阻滯劑使用可減少再出血率，提高生存率;非選擇性β受體阻滯劑聯合套扎治療其療效優于單純套扎治療。對于肝硬化Child-Pugh A和B級患者，如果對普萘洛爾的反應性差或基礎心率低，可聯合應用血管擴張藥(如硝苯吡啶、5-單硝酸異山梨醇等)，這點仍需更多的循證醫學依據。需注意Child-Pugh C級患者，普萘洛爾可因減少肝動脈及門靜脈的血流而加重肝功能損害。目前有報道長效生長抑素類似物可有效降低HVPG，可試用于二級預防。

HVPG已逐漸成為一個重要的臨床診斷和預后的重要檢測手段。非選擇性β受體阻滯劑雖不能阻止靜脈曲張的形成，但它是預防中、重度靜脈曲張患者首次出血的金標準。

EVL已經成為除非選擇性β受體阻滯劑之外預防出血的有效手段。血管收縮藥聯合EVL是治療急性靜脈曲張出血優先選擇。作為急性出血的輔助治療，預防性抗生素治療被認為是標準治療。藥物治療和EVL聯合藥物治療都能有效預防靜脈曲張再出血。TIPS或外科分流術可作為內科治療失敗的良好補救措施。

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(收稿日期:2009-08-21)