培美曲塞聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌45例近期療效觀察

[摘要] 目的 對培美曲塞聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)進行臨床療效和毒性評價。方法 45例經病理組織學和/或細胞學檢查確診NSCLC，均為初治患者，其中男性28例，女性17例;年齡31~76歲，中位年齡58歲，鱗癌12例，腺癌30例，腺鱗癌3例，TNM分期:ⅢA7例，ⅢB16例，Ⅳ22例，應用培美曲塞聯合順鉑治療，即培美曲塞500mg/m2，順鉑75mg/m2，21d為一周期，至少接受2個周期化療。按照WHO標準評價臨床療效和毒性。結果 45例患者中，無完全緩解(CR)病例，部分緩解(PR)10例，穩定(SD)13例，進展(PD)22例，有效率(CR+PR)22.22%，臨床獲益率(CR+PR+SD)51.11%，主要毒性反應為骨髓抑制，胃腸道反應。結論 培美曲塞聯合順鉑治療晚期NSCLC療效可靠，毒性反應小，與國內外文獻報道的緩解率及有效率類似。

[關鍵詞] 培美曲塞;順鉑;晚期非小細胞肺癌;化療

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2009)36-54-03

Pemetrexed Combined with Oxaliplatin in Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer:A Clinical Observation of 45 Cases

BI Shuting

Department of Respiratory，Nanjing Municipal Chest Hospital，Nanjing 210029，China

[Abstract]Objective To observe the clinical efficacy and adverse effects of pemetrexed combined with oxaliplatin to treat advanced non-small cell lung cancer. Methods Forty-five cases aged 31~76 years(a median age of 58 years)were newly diagnosed as advanced non-small cell lung cancer by histopathological and/or cytology，28 cases were male and 17 female，and in 45 cases，12 cases were squamous cell carcinoma，30 were adenocarcinoma and 3 were adenosquamous carcinoma. TNM staging showed 7 cases of ⅢA，16 cases of Ⅲ B and 22cases of Ⅳ. Pemetrexed 500mg/m2 and cisplatin 75mg/m2 were used for at least 2 cycles of chemotherapy with 21 days as a cycle. Based on WHO criteria，the clinical efficacy and toxicity were evaluated. Results In 45 patients，there were no cases of complete remission(CR)，10 cases of partial remission(PR)13 cases of stablility(SD)and 22 cases of progress(PD). The effective rate(CR+PR)was 22.22% and the clinical benefit rate(CR+PR+SD) was 51.11%，and the main side effects were myelosuppression and gastrointestinal tract reaction. Conclusion The combination of pemetrexed and oxaliplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer has reliable efficacy and fewer side effects，showing similar remission rate and effective rate reported in the literature at home and abroad.

[Key words] Pemetrexed;Cisplatin;Advanced non-small cell lung cancer;Chemotherapy

肺癌的發病率和死亡率在過去的一個世紀快速上升，至20 世紀末已經成為世界范圍內最重要的人群死因之一。肺癌是我國第三大惡性腫瘤，發病率也日益上升，目前已居城市中常見惡性腫瘤的首位。到2010 年我國肺癌患者將達到60 萬。肺癌的新發病例中，非小細胞肺癌(NSCLC)約占85%，其中大部分為局部晚期(Ⅲ期)或轉移性(Ⅳ期)肺癌。除了極少部分Ⅲ期患者可以通過綜合治療手段獲得治愈以外，大部分晚期患者的治療目的是延長生存期和提高生活質量，化療在其中起到了重要作用。培美曲塞(pemetrexed，PEM)是一種新型的多靶點抗葉酸制劑，作用于葉酸依賴性代謝途徑中的多個酶，包括胸苷酸合成酶(TS)，二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶(GARFT)等，從而抑制腫瘤細胞的生長。由于其耐受性較好，不良反應小，與鉑類藥物聯合應用治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)目前受到推崇[1-3]。從2006年6月起，我們觀察了培美曲塞、順鉑方案聯合治療晚期初治非小細胞肺癌患者45例，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取我院2006 年6月~2009 年6月經病理組織學和/或細胞學檢查確診的晚期非小細胞肺癌患者45例，其中纖支鏡確診16例，經皮肺穿刺確診13例，鎖骨上淋巴結活檢9例，痰細胞學確診4例，胸腔鏡下胸膜活檢確診3例，Karnofsky 評分≥60 分，預計生存時間3個月以上，可評估近期療效;肝腎功能及血常規均正常;均有可測量病灶。其中，ⅢA期7例，ⅢB期16例，Ⅳ期22例;年齡31~76 歲，中位年齡58歲;其中男性28例，女性17例;腺癌30例，鱗癌12例，腺鱗癌3例;均化療2個周期以上。

1.2 給藥方法

用藥前1 周開始補充維生素B12、葉酸;給藥前1d、當天及用藥后1d給予地塞米松口服。培美曲塞(美國禮來公司，力比泰Alimta)500mg/m2，10min靜脈注射，順鉑75mg/m2，21d為1個周期。每用藥2 個周期后進行評價療效。

1.3療效和毒性反應評價

療效評價按世界衛生組織(WHO)1981年統一評價標準，判定為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)和進展(PD)，近期有效率為(CR+PR)/總例數×100%，臨床獲益率為(CR+PR+ SD)/總例數×100%。毒性反應按WHO化療藥物急性與亞急性毒性表現和分度標準進行觀察和判斷，分為0～Ⅳ度。

2 結果

2.1 療效

45例患者均按計劃完成了相應的治療，共化療112個周期，無中途退出及治療相關死亡發生。PR 10例，SD 13例，PD 22例。近期有效率22.22%，臨床獲益率51.11%，見表1。

2.2 不良反應

骨髓抑制:以白細胞下降為主，其中Ⅰ～Ⅱ度的白細胞下降9例(20.00%)，Ⅲ度1例(2.22%);血紅蛋白降低8例(17.78%);血小板降低5例(11.11%);胃腸道反應:由于化療前對胃腸道反應有預處理，Ⅰ度惡心嘔吐6例，占13.33%;Ⅱ度惡心嘔吐3例，占6.67%;有9 例發生靜脈炎，占20.00%;5例末梢神經炎，占11.11%;7例肝功能損害，占15.56%;4例輕度腎臟毒性發生，占8.89%;心電圖異常6例，占13.33%;皮疹2例，占4.44%;口腔炎3例，占6.67%;無治療相關性死亡。見表2。

3討論

培美曲塞是一種新型的抗代謝藥物，結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，表現為多靶點抗葉酸代謝，能夠抑制幾種與嘌呤和嘧啶分泌相關的葉酸依賴性酶，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。已表現出對多種腫瘤的抗癌活性，包括大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、間皮瘤及胃癌等[4]。但值得注意的是，PEM 組骨髓抑制的發生率和嚴重程度明顯低于現在較為流行的一線化療藥物如多西他賽、吉西他濱等。該藥已被美國FDA批準二線治療NSCLC[5]，隨著培美曲塞廣泛用于臨床，其療效較好，較低的累積毒性及副反應得到了廣泛的應用。有鑒于此，FDA于2008年9月30日又正式批準增加培美曲塞的適應證，允許其與順鉑聯用作為局部惡化和轉移并伴有非鱗狀組織學特性的非小細胞肺癌(NSCLC)的一線治療方案。而PEM 與鉑類藥物聯合治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究[6-7]表明，PEM/鉑類聯合方案的療效與其他常用的含鉑兩藥方案相似，而毒性反應的發生率則明顯較低[8]。本組治療45 例晚期患者，近期有效率22.22%，臨床獲益率51.11%，與報道[9-10]結果相近。

培美曲塞主要毒副作用為Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少、皮疹、貧血以及肝功能異常，血小板減少少見。補充葉酸和維生素能夠降低骨髓毒性的發生率，口服地塞米松可預防皮疹的發生。本組病人均予以地塞米松口服及補充葉酸和維生素，未有皮疹發生，Ⅲ～Ⅳ度白細胞下降也極為罕見。Ⅱ度白細胞下降和Ⅰ～Ⅱ度的非血液學毒性，經升白細胞治療等對癥處理后可好轉。順鉑的主要副作用表現為胃腸道反應、脫發等，經鎮吐等對癥處理可改善。部分患者還存在有靜脈炎，可能與藥物濃度及給藥速度有關，選深靜脈、增大稀釋比例和迅速沖洗靜脈可減少其發生率。綜上所述，PEM/鉑類聯合化療方案使用未見嚴重的毒副反應及治療相關死亡，而且以上毒性大多能在下一周期化療前恢復。

總之，培美曲塞與順鉑聯合治療晚期非小細胞肺癌可獲較高療效，且毒性低，耐受性、安全性好，是目前擁有較為理想近期療效的方案，值得在臨床中加以應用。但該方案出現時間并不長，其中遠期療效還有待進一步大規模隨訪、統計并加以總結。

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(收稿日期:2009-09-24)