抵抗素和脂聯素與冠心病

王蒙琴　張慧恩　張杰梅

抵抗素和脂聯素都是脂肪分泌的脂肪細胞因子，研究表明：它們與肥胖、胰島素抵抗、心血管疾病密切相關。本文綜述了近年來對抵抗素、脂聯素在胰島素抵抗和冠心病中作用的研究進展。

【關鍵詞】抵抗素； 脂聯素； 胰島素抵抗冠心病

The Relations of Adiponectin and Resistin in Coronary heart Disease

Mengqin,Wang Huien,zhang Jiemei,zhang

Baotou Medical Colleage first affiliated hospital heart internal medicine department

【Abstract】 The Resistin and Adiponectinall is the fat secretion fatty cell factor, the research indicated that,They and obese, insulin resistance, cardiovascular disease close correlation.This article summarized to has in recent years Resistin and Adiponectin the research progress which affected in the insulin resistance and coronary artery disease.

Key words:ResistinAdiponectininsulin resistance Coronary heart Disease

冠心病( coronary artery disease,CAD )是嚴重危害人類健康的疾病,其發病率日益增高,目前認為冠心病是由多種危險因素作用于不同環節所致,如年齡、性別、血脂、血壓、吸煙、肥胖、糖尿病或糖耐量異常等。其中高血壓和糖耐量異常或糖尿病患者常早期即存在胰島素抵抗。抵抗素和脂聯素是近年發現的一種細胞因子，從其發現以來，已有文獻對其進行研究，但對其在心血管方面的研究尚未得出一致結論。

1.抵抗素(resistin)

2001年Steppan等[1]在研究抗糖尿病的新藥胰島素增敏劑噻唑烷二酮衍生物(thiazolidinedione,TZD)的作用機制的過程中,在篩選小鼠體內誘導脂肪細胞分化基因時,發現了一種新的脂肪細胞激素,胰島素增敏可使此激素水平降低,故命名為抵抗素。resistin屬于富含半胱氨酸的分泌型蛋白質抵抗素樣分子(re-sistin-like-molecule,RELM)家族。RELM家族為含有105~117個氨基酸的蛋白質。resistin由脂肪細胞分泌,富含半胱氨酸。目前有關胰島素抵抗與其相關性研究較多,抵抗素的作用是對抗胰島素的效應,使血糖升高,同時刺激脂肪細胞增殖,而導致肥胖。近幾年胰島素抵抗（IR）和冠心病的關系越來越受到關注。多項研究已證實，IR是冠心病的一個獨立危險因素，它可通過多種機制導致動脈粥樣硬化性血管疾病[2]。由此,抵抗素可能通過參與IR生成途徑而與冠心病相關聯, Verma等[3]的研究發現,resistin可通過增加血管內皮釋放內皮素-1及其mRNA的表達,而內皮素的活性增加也參與了血管性疾病的發生和發展。這些研究提示,resistin可通過包括IR等多種機制參與心血管疾病的發生和發展, 也有研究發現,人抵抗素可促進前脂肪細胞增殖及脂肪細胞中甘油三酯分解,進而導致細胞中脂滴減少伴細胞發育不良[ 4]。在抵抗素高表達動物模型中,高抵抗素血癥使胰島素對脂肪組織的脂解抑制作用減弱導致血游離脂肪酸(FFA)升高[5],而高FFA又與胰島素抵抗及動脈粥樣硬化的發生密切相關。因此,抵抗素可能通過影響脂肪細胞中的胰島素信號轉導途徑調節脂肪細胞的增殖、分化及能量代謝。Verma等[ 6]發現抵抗素可誘導人隱靜脈內皮細胞激活。他們發現抵抗素可增加內皮素-1（ET-1）的mRNA 表達和釋放，并能上調血管黏附分子-1（VCAM）和單核細胞趨化因子-1（MCP）的表達。Kawanami等[ 7]研究了抵抗素對人主動脈內皮細胞功能的影響，發現抵抗素可誘導黏附分子如ICAM-1、VCAM-1以及pentraxin3的表達，核因子（NF）-κB依賴的通路是產生這些作用的可能機制之一；同時發現脂聯素能夠抑制抵抗素所誘導的ICAM-1、VCAM-1的表達，提示脂肪細胞因子如脂聯素和抵抗素血漿水平的平衡可能決定著心血管系統的炎癥狀態，從而可能導致動脈粥樣硬化的發生。有臨床試驗也證明了抵抗素在動脈粥樣硬化中的可能作用。Reilly等[8] 研究了具有冠狀動脈粥樣硬化遺傳危險性的無癥狀患者血漿抵抗素水平與代謝、炎癥指標以及冠狀動脈鈣化的相關性，發現血漿抵抗素水平與炎癥標志物相關，并預示著冠狀動脈粥樣硬化的發生。因此，抵抗素可能是聯系代謝信號、炎癥和動脈粥樣硬化的紐帶。Burnett等[9]發現動脈粥樣硬化患者和動物模型中的血漿抵抗素水平與正常者相比明顯增高，在動物和人的動脈粥樣斑塊中均有抵抗素蛋白表達，在小鼠發生動脈粥樣硬化過程中，隨著病程進展，其大動脈抵抗素mRNA表達也隨之增高。

2．脂聯素（Adiponectin）

1995年Scherer等[10]首先在小鼠脂肪細胞中發現一種新的蛋白類似于補體因子C1q,分子質量為30×103,故稱其為脂肪細胞補體相關蛋白Pr30(Acrp30)。同年Nakano等[11]在人血漿內分離獲得人脂聯素(GBP28),即28kU凝膠結合蛋白;并證實人脂聯素與鼠Acrp30具有83%的同源性。人脂聯素基因定位于3q27染色體上,全長16×103,全基因組寬帶掃描發現此區域亦存在2型糖尿病及代謝綜合征的易感基因[12]。研究表明：脂聯素在調節糖脂代謝中發揮著重要作用。它具有促進血漿游離脂肪酸氧化、增加外周組織對胰島素的敏感性、抑制肝糖輸出和葡萄糖再生、抗炎、抗動脈粥樣硬化等功能。

脂聯素顯著改善IR而發揮心血管保護作用IR是代謝綜合征多種疾病發生發展的病理生理基礎,改善IR是防治心血管疾病的根本方法[13]。研究表明,脂聯素可顯著改善多種狀態下的IR,并通過多種途徑影響動脈粥樣硬化的發生發展而發揮廣泛的心血管保護效應。整體和多種組織細胞培養研究發現,脂聯素與組織細胞胰島素敏感性密切相關。肥胖及2型糖尿病的患者和動物中,循環中脂聯素水平與IR程度、體質量及空腹胰島素水平呈負相關,且脂聯素水平下降早于高糖血癥的發生。脂聯素可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)途徑,下調糖異生關鍵酶:磷酸烯醇式丙酮酸羥基酶和葡萄糖-6-磷酸酶,并降低CD36的表達,從而減少肝甘油三酯含量及糖異生,改善肝IR。近幾年來，許多研究表明：脂聯素與許多AS的危險因素如高血脂、高血壓等密切相關。因此，脂聯素可能通過這些危險因素來調控動脈粥樣硬化的發生發展。單核細胞附壁分化為巨噬細胞，然后轉化成泡沫細胞被認為是血管疾病發生、發展的關鍵過程，而動脈內膜增厚及中層平滑肌細胞增生并遷移至內膜下被認為是動脈粥樣硬化發生、發展的又一機制。脂聯素抗炎抗動脈粥樣硬化作用是通過減少細胞內NFKB信號傳遞及黏附分子在血管內皮細胞上的表達來抑制單核細胞對內皮細胞的黏附；通過減少血管內膜下巨噬細胞清道夫受體的表達和脂質積聚來抑制其向泡沫細胞轉變；同時通過減少各個生長因子的作用來抑制血管中層平滑肌細胞的增生和向內膜下遷移。可以通過抑制早期的血管炎癥反應，防止斑塊形成幾血管內膜的增厚。[14]

綜上所述，新近發現的抵抗素、脂聯素都屬于脂肪分泌的激素 因子，它們與胰島素抵抗、肥胖、糖尿病及冠心病有著密切的聯系。2004年Kawanami[15]首次報道抵抗素、脂聯素在血管內皮細胞中的相互作用，表明抵抗素、脂聯素濃度平衡將決定血管炎癥的狀況和動脈粥樣硬化的進程。他們都是導致冠心病發病的的重要因素之一。并且將冠心病與內分泌聯系密切的聯系起來。兩者與冠心病關系研究的深入有助于了解心血管疾病與內分泌的關系，為心血管疾病的治療提供了嶄新的理論基礎，對冠心病的防治有重要的意義。

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