羅紅霉素乳膏的制備及質量控制

劉瑞麗　李金偉　韓　偉　師秀琴

羅紅霉素（roxithormycin，Rox）又名羅希紅霉素, 由法國羅素優克福公司開發，為半合成的14元環大環內酯類抗生素, 是紅霉素C9位結構改造的衍生物，化學名為9E–[0–(2–甲氧乙氧基)–甲基肟]紅霉素。抗菌作用機制為抑制細菌蛋白質合成，體外抗菌活性與紅霉素相似,體內抗菌作用比紅霉素強1～4倍[1 ]。對化膿性鏈球菌、肺炎雙球菌、淋病奈瑟菌、消化鏈球菌、消化球菌及對紅霉素敏感的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌等有較好的抗菌作用, 對肺炎支原體、衣原體及軍團菌等特殊病原體引起的呼吸道感染、咽炎、喉炎、皮膚軟組織感染是首選藥物[2]。為了增加局部患處的藥物濃度,我們研制了羅紅霉素乳膏劑，現報告如下。

1 儀器與試劑

高效液相色譜儀（美國Dionex P680）；UV–754 紫外分光光度儀（上海第三分析儀器廠）；pHS一3C型酸度計(上海雷磁儀器廠);CQ一105型管式高速離心機(上海市離心機機械研究所)； TG328B型電光分析天平(上海天平儀器廠)。

羅紅霉素（麗珠制藥廠），羅紅霉素對照品（中國藥品生物制品鑒定所,含量99.9%）；其他試劑均為分析純，水為純化水。

2 處方與制備工藝

2.1 處方

羅紅霉素5 g，硬脂酸50g，單硬脂酸甘油酯25 g，白凡士林25 g，液體石蠟75 g，甘油75 g，三乙醇胺1 ml，十二烷基硫酸鈉1 g，羥苯乙酯0.5 g，純化水適量，總量加至500 g。

2.2 制備

用適量熱純化水溶解羥苯乙酯，加入三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、甘油并保溫在80℃左右，作為水相。取硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、白凡士林加熱熔融，過濾后冷卻至80℃，緩緩加入水相，持續攪拌，將羅紅霉素研勻溶解于適量純化水后加入乳膏基質中，同方向繼續攪拌至冷凝，即得。

3 質量控制

3.1 性狀 本品為乳白色或微黃色、均勻、細膩的O/W 型乳膏。符合《中國藥典》2005年版對軟膏的要求。

3.2 鑒別

3.2.1取本品加適量濃硫酸，緩緩搖勻，既顯紅棕色。

3.2.2取本品含量測定項下溶液，在（482±1）nm波長處有最大吸收。

3.2.3 鏡檢 取乳膏少許置于載玻片上，加1滴純化水混勻，覆以蓋玻片，在顯微鏡下(10X10)檢視，藥物微粒分布均勻。

3.2.4pH值測定 取乳膏5 g，完全均勻分散在25 ml純化水中，依法測定，pH值為4.5～5.0。

3.2.5微生物限度檢查法檢測 霉菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、細菌總數檢測均符合規定。

3.2.6檢查 符合中國藥典2005年版二部附錄軟膏劑項下粒度、裝量規定。

3.3含量測定

3.3.1波長的選擇[3]

分別取空白基質﹑羅紅霉素凝膠及羅紅霉素對照品適量，各置100 ml量瓶中，加0.1 mol/L鹽酸溶解，然后加50 ml硫酸并用0.1 mol/L鹽酸定容，放置50min,以0.1 mol/L鹽酸溶液為空白，在200～520 nm波長范圍內掃描，結果羅紅霉素在482 nm波長處有最大吸收，在此波長處輔料無吸收，所以選擇482 nm作為測量波長。

3.3.2 標準曲線的繪制:精密量取干燥至恒重的羅紅霉素對照品15 mg置100 ml量瓶中，加0.1 mol/L鹽酸溶解﹑定容，精密量取續濾液1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0 ml分別置于10 mL量瓶中，加5 ml硫酸再用0.1 mol/L鹽酸定容，放置50 min，在482 nm波長處測定吸收度（A），以濃度（C）為縱坐標以對吸收度（A）為橫坐標，繪制標準曲線，的回歸方程C=45.288A-0.667 6，r=0.999 6，結果顯示：在15～60 μg/ml范圍內，線性關系良好。

3.3.3 回收率試驗：精密稱取羅紅霉素對照品和敷料適量，模擬處方比例配制高、中、低3種濃度，每種濃度取樣3次。測定吸收度，計算回收率，結果見表1。

3.3.4重現性試驗按樣品含量測定方法，測定同一批樣品，結果含量平均值為97.73%，RSD=1.51%（n=5）。

3.4.5 樣品含量測定。精密稱取羅紅霉素乳膏1.0 g置100 ml量瓶中，加0.1 mol/L鹽酸溶解﹑定容，精密量取續濾液3.5 ml置于10 ml量瓶中，加5mL硫酸再用0.1mol/L鹽酸定容，放置50 min，在482 nm波長處測定吸收度（A），計算含量，經測定批號為071210，080307，0805123批樣品，含量分別為標示量的98.09%，98.71%，97.76%。

3.5穩定性實驗

將3批樣品室溫保存12個月，每隔1個月。觀察其外觀、性狀和含量的變化。結果，樣品在6個月內外觀、色澤及含量均無顯著變化;9個月時，色澤稍微變暗，含量無顯著變化;12個月時顏色變深。故有效期暫定為6個月。

4 刺激性實驗

取剃去背毛(約9 cm2并觀察24 h無異常)的家兔6只分成2組，每組3只，分別取取羅紅霉素乳膏和空白基質適量均勻涂布于剃去背毛的皮膚上。每隔24h觀察1次，結果6只家兔均未見發紅、皮疹等反應。

5 討論

羅紅霉素通過抑制細菌細胞內的蛋白質合成而發揮作用，并能穿透吞噬細胞進入細胞內 ,對治療細菌內感染具有優越性。對金葡菌（MRSA 除外）、鏈球菌（包括 A、B、C 型鏈球菌和肺炎鏈球菌 ,但 G型和腸球菌除外）、棒狀桿菌、李司忒菌、卡他球菌等高度敏感或較敏感。對口腔擬桿菌、產黑擬桿菌、消化球菌、消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌等厭氧菌、梅毒螺旋體也有較好的抗菌作用[4]。我們將其作成乳膏劑避免了肝臟的首過效應，減少肝、腎損害[6]，增加局部的藥物濃度，增強療效。

參考文獻

[1] 仲秋月，彭壽全，馬振芝，等.羅紅霉素的應用與不良反應.中國醫療前沿,2008,3(4):36.

[2]MarkhamA,FauidsD.Roxithromyciny:anupdateofitsantimi-cro-bialactivity,pharmacaokinetic propertiesand therapeutic use.Drugs,1994,48(2):297.

[3] 何麗明，張慧文，曾曉暉，等. 紫外分光光度法測定羅紅霉素膠囊的含量. 廣東藥學院學報，2004，20（5）：475.

[4] 張玉英.羅紅霉素的藥理與臨床.中國醫院藥學雜志，2001，21（2）：103.