美國２００７年批準的精神神經、心血管用等新藥與新生物制劑

中圖分類號：R97 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)07-0316-04

2007年，美國FDA共批準了17個新分子實體。其中除4個抗腫瘤新藥、2個抗感染新藥和2個抗病毒新藥外（見本刊上期介紹），尚包括2個精神神經系統用新藥二甲磺酸賴右他明（lisdexamfetamine dimesylate/Vyvanse。以下簡稱為賴右他明）和羅替戈汀（rotigotine/Neupro）、3個心血管系統用新藥半富馬酸阿利克侖（aliskiren hemifumarate/Tektuma。以下簡稱為阿利克侖）、安巴生坦（ambrisentan/Letairis）和奈比洛爾（nebivolol/Bystolic）及4個其它藥效類別新藥醋酸蘭來肽（lanreotide acetate/Somatuline Depot。以下簡稱為蘭來肽）、二鹽酸沙丙蝶呤（sapropterin dihydrochloride/Kuvan。以下簡稱為沙丙蝶呤）、羥乙基淀粉（hydroxyethyl starch/Voluven）和用作放射性診斷劑的氨（N13）（ammonia N13/Ammonia N13）。FDA還在2007年批準了2個新生物制劑依庫株單抗（eculizumab/Soliris）和甲氧基聚乙二醇化倍他依泊汀（methoxy polyethylene glycol-epoetin beta/Mircera。以下簡稱為MPEG-βEPO）。

1 精神神經系統用藥

1.1 賴右他明

Shire和New River制藥兩公司合作開發，2007年2月23日獲得FDA批準，用于治療兒童注意力缺乏和多動癥。

賴右他明是專為降低安非他明（amphetamine）的濫用傾向而設計的一個前體藥物，其分子實由右安非他明（dexamphetamine）和天然氨基酸左賴氨酸（L-lysine）共價結合組成。由于賴右他明被胃腸道吸收后才能轉化為活性形式右安非他明，故可減少濫用風險。

賴右他明為一日1次用口服膠囊制劑，有30、50和70 mg/膠囊三種劑量規格。來自Ⅱ和Ⅲ期試驗的數據證實，賴右他明三種劑量治療均能較安慰劑在任一研究時段顯著改善6～12歲患者的注意力缺乏和多動癥癥狀。賴右他明在臨床研究中通常可被很好耐受，它治療兒童患者的最常見副反應包括食欲下降、難以熟睡和腹痛等。

1.2 羅替戈汀

Schwarz生物科學公司開發，2007年5月9日獲得FDA批準，用于治療早期帕金森氏病癥狀。羅替戈汀為透皮貼膏制劑，是FDA迄今批準的第一個抗帕金森氏病用經皮給藥療法藥物，劑量規格有2、4和6 mg/24 h三種。

帕金森氏病是一種運動原系統疾病，它由腦中多巴胺生成細胞喪失所致。羅替戈汀屬非麥角堿類多巴胺受體激動劑，其貼膏因被設計為能通過經皮途徑連續24 h釋藥，故可一日1次用藥并由此提高患者的依從性。多巴胺受體激動劑是經激活腦內的多巴胺受體，進而模擬多巴胺神經遞質效應而最終呈現抗帕金森氏病作用的。

羅替戈汀治療早期帕金森氏病癥狀的療效已得到三項總計包括 1 154例未服用其它抗帕金森氏病藥物患者的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組臨床試驗的證實。這些試驗中一項為固定劑量響應研究，另兩項是靈活劑量研究。羅替戈汀的最常見副反應包括貼膏部位皮膚反應、頭暈、惡心、嘔吐、瞌睡和失眠等，它們大多是多巴胺受體激動劑的典型不良反應。羅替戈汀的其它潛在安全性問題有睡眠發作、幻覺和體位性低血壓等。

帕金森氏病有4種主要癥狀：手、臂、腿、頜和臉部震顫；四肢和軀體強直；運動徐緩或遲緩；平衡和協調性下降(或稱體位性不穩定性)。隨著上述癥狀日趨明顯，患者可能發展到難以行走、講話或完成其它簡單的任務。羅替戈汀先前已于2006年1月獲得歐盟委員會的批準，且其適應證還包括與左旋多巴（levodopa）合用治療進行性帕金森氏病患者。

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2 心血管系統用藥

2.1 阿利克侖

Novartis公司開發，2007年3月6日獲得FDA批準，用于單用或合用其它抗高血壓藥物治療高血壓，后者是引致中風、心臟病發作、腎衰竭、心力衰竭，甚至死亡的主要原由。阿利克侖為一日1次用口服片劑，其劑量規格有150和300 mg/片兩種。

阿利克侖是FDA十幾年來批準的第一個具有新型作用機制的抗高血壓藥物，屬口服腎素抑制劑，而腎素則是一種在血壓調控環路中起到重要作用的腎分泌蛋白質。阿利克侖的作用點在于腎素-血管緊張素系統的頂端，目前市場上的高血壓治療藥物大多作用在此系統的較后環節。阿利克侖于2007年8月獲得歐盟委員會的批準。

阿利克侖的降壓療效已經6項總計包括2 000多例輕至中度高血壓受試者的安慰劑對照8 wk臨床試驗的證實。阿利克侖對所有人口統計學亞組人群且不論患者性別和年齡均有效，盡管它對非洲裔美國人的降壓效果似要較對白種人和亞洲人小些。阿利克侖合用利尿藥氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）等絕大多數其它類別抗高血壓藥物還能獲得更顯著的降壓幅度。

阿利克侖的安全性也已在6 460多例(其中1 740例用藥6個月以上，1 250例用藥超過1年)的患者中予以評價，結果表明其副反應通常輕微和短暫。阿利克侖治療人群最常報告的副反應是腹瀉，它在較高劑量用藥患者中的發生率接近2%。相比之下，安慰劑組的腹瀉發生率約是1%。與其它作用于腎素-血管緊張素系統的抗高血壓藥物相似，阿利克侖偶爾也會致某些個體發生過敏反應并表現出面部、唇、舌腫大和呼吸困難等癥狀。

2.2 安巴生坦

Gilead科學有限公司開發，2007年6月15日獲得FDA批準，用于治療肺動脈高血壓。安巴生坦屬內皮素受體拮抗劑，其作用類似于已上市的同類藥物如波生坦（bosentan/Tracleer）等，但潛在藥物相互作用更少。安巴生坦為一日1次用口服片劑，規格有5和10 mg/片兩種。

肺動脈高血壓是一種罕見但卻危及生命的嚴重疾病。在肺動脈高血壓患者中，由于肺中小動脈已呈狹窄或有阻塞，故心臟須更努力工作才能使血液通過這些肺小動脈。長期如此，過度工作的心臟肌肉就會變得衰弱并逐漸喪失將足夠血液泵過肺的能力。肺動脈高血壓個體的癥狀包括呼吸短促、疲勞、胸痛、頭暈甚至昏暈等。

安巴生坦是作為罕見病用藥并經優先審批程序獲得FDA批準的。兩項合計包括393例受試者的國際性臨床試驗證實，安巴生坦能較安慰劑顯著改善以標準6 min行走實驗指示的身體活動能力且具延緩肺動脈高血壓惡化作用。安巴生坦治療安全，最常見的副反應包括腿和裸關節腫脹、鼻充血、竇炎和面部發紅等。

2.3 奈比洛爾

Forest Lab公司開發的一個新β-阻滯劑，2007年12月17日獲得FDA批準，用于一日1次單用或合用其它類別抗高血壓藥物治療高血壓。奈比洛爾在每日劑量≤10 mg時呈選擇性β1-受體阻滯活性，這使其尚具有能致血管舒張和減少總外周阻力的額外藥理學性質。奈比洛爾先前已由Janssen制藥公司在除北美地區外的世界50多個國家注冊并上市。

β-阻滯劑是在美國應用最廣的一類抗高血壓藥物。一項總計涉及2 000多例受試者(包括26%的黑種人、54%的男性、19%的老年人和8%的糖尿病患者)的廣泛臨床試驗計劃已經證實，奈比洛爾能夠顯著降低廣泛高血壓人群的坐姿舒張壓和收縮壓，其抗高血壓療效與其它β-阻滯劑相當。研究也發現奈比洛爾耐受性良好，且它的傳統β-阻滯劑樣副反應發生率更低一些。奈比洛爾治療的最常見副反應有頭痛、疲勞感、頭暈和腹瀉等。但其與其它β-阻滯劑一樣，亦會降低心率和心肌收縮力及抑制腎素活性。

3 其它藥效類別藥物

3.1 蘭來肽

Beayfour Ipsen公司開發，2007年8月30日獲得FDA批準，用于治療罕見然而卻可能危及生命的成人肢端肥大癥，后者常由源自腦垂體良性腫瘤觸發的生長激素異常分泌所致。蘭來肽的具體適應證是：長期治療對外科手術和（或）放射療法沒有適當響應或不適合使用這些手段治療的成人肢端肥大癥患者。

蘭來肽屬生長抑素類似物，它能降低體內某些激素(包括生長激素和胰島素樣生長因子-1)的水平。過度分泌的生長激素會促使肝臟產生并釋放胰島素樣生長因子-1，由此直接刺激骨骼和組織生長且多表現出手、足、頭的肥大，面部變化和心、肝、腎、脾等內臟肥大。肢端肥大癥若不予以有效治療，則患者常會因易患上心臟和呼吸疾病、糖尿病和結腸癌等而縮短生命。肢端肥大癥的發病率約為60例/100萬人左右，他們的預期壽命一般較健康人少5～10年。

蘭來肽治療肢端肥大癥的安全性及其癥狀控制療效已經得到兩項分別在美國和歐洲進行的總計包括400多例受試者的關鍵性1年期、隨機、多中心臨床研究的證實。蘭來肽為貯庫型緩釋制劑，它有60、90和120 mg三種規格，推薦劑量方案是每28 d注射1次。蘭來肽的最常見副反應有腹瀉、膽結石、瘙癢等皮膚反應、心率減緩和血糖水平變化等。蘭來肽此前已在包括歐盟國家在內的世界近60個國家獲準上市。

3.2 沙丙蝶呤

BioMarin制藥公司開發，2007年12月13日獲得FDA批準，由此成為迄今獲得FDA批準的第一個苯丙酮尿癥特異性治療藥物。沙丙蝶呤的具體獲準適應證為：在遵從苯丙氨酸限制性飲食的基礎上，用于減少4歲以上因四氫生物蝶呤響應性苯丙酮尿癥所致高苯丙氨酸血癥患者的血中苯丙氨酸水平。沙丙蝶呤的推薦起始劑量是一日1次口服10 mg/kg。若該劑量水平沒有適當響應，則應提高劑量至1日1次20 mg/kg。沙丙蝶呤用藥的具體劑量可依個體響應情況而在5～20 mg/（kg#8226;d）范圍間予以調整，推薦治療期限為1個月。

沙丙蝶呤實為四氫生物蝶呤的合成形式，而四氫生物蝶呤是一種天然發生的輔酶因子，它能聯合苯丙氨酸羥化酶代謝苯丙氨酸。沙丙蝶呤先前已在美國被批準為罕見病用藥，其治療苯丙酮尿癥患者的療效和安全性也已得到4項研究的證實。沙丙蝶呤在臨床試驗中報告的最嚴重副反應（不計因果關系）為胃炎、脊髓損害、鏈球菌感染、睪丸癌和泌尿道感染；最常見的不良反應包括頭痛、腹瀉、腹痛、上呼吸道感染、咽喉疼痛、嘔吐和惡心等。

苯丙酮尿癥屬罕見基因疾病，它在發達國家中的已診出患者數約為5.0萬人。苯丙酮尿癥因苯丙氨酸羥化酶缺乏所致，而此酶是代謝絕大多數含蛋白質食品都含有的苯丙氨酸這一基本氨基酸的必需酶。若個體缺乏充足的活性苯丙氨酸羥化酶，那便會致使血中的苯丙氨酸水平異常升高并對腦產生毒性，進而發展成包括嚴重心智遲緩、腦損害、精神疾病、癲癇發作、震顫和有限認知能力等在內的各種并發癥。

3.3 羥乙基淀粉

Fresenius Kabi有限公司開發，2007年12月27日獲得FDA批準，用于靜脈內給藥預防和治療在手術中和手術后可能發生的嚴重血容量喪失。后者因能引起體內循環紅血球和血漿量的迅速下降，故可致使個體休克，而此具潛在致命性。所以，臨床上常對嚴重血容量喪失人群給予血容量擴充劑，以期快速恢復他們已喪失了的部分血容量，進而使得剩余紅血球仍能繼續向機體組織釋放所需的氧。

羥乙基淀粉制劑由6%羥乙基淀粉130/0.4溶于0.9%氯化鈉溶液組成，它能擴充血漿這一血液液體部分的容量，由此驅使血液進入小血管即毛細管。臨床試驗表明，羥乙基淀粉的作用類似于其它已獲準的血容量擴充劑。譬如，在整形手術中，羥乙基淀粉被證實它的療效和安全性與先前已上市的一個淀粉類血容量擴充劑Hespan相當。而在經歷主要手術的新生兒和嬰兒人群中，羥乙基淀粉在擴充血容量方面的療效和安全性也被確認等效于白蛋白類血容量擴充劑。

在美國以外地區進行的諸研究還表明，羥乙基淀粉在經歷各種外科程序之2～75歲廣泛患者中的安全性類似于那些國家臨床上常用的其它血容量擴充劑。羥乙基淀粉的最常見副反應是惡心和瘙癢。但羥乙基淀粉不推薦用于已經歷體液過載或存在與低血容量無關的腎衰竭、或正行透析的腎衰竭患者，亦不推薦用于血鈉或血氯化物水平嚴重升高或顱內出血個體。

4 新生物制劑

4.1 依庫株單抗

Alexion制藥公司開發，2007年3月16日獲得FDA批準，由此成為迄今獲得FDA批準治療陣發性夜間血紅蛋白尿癥的第一個藥物。陣發性夜間血紅蛋白尿癥是一種可致患者勞動能力喪失和過早死亡的罕見血液疾病，它在美國的診出率約為1/100萬人。

陣發性夜間血紅蛋白尿癥通常見于成人，它以紅細胞異常發育為特征。由于血流中存在異常細胞，所以擔負消滅細菌和其它引致感染生物體的天然發生蛋白即補體系統就會分解這些細胞，結果導致出現異常深色尿液，更重要的是引致貧血。取決于疾病的嚴重程度，陣發性夜間血紅蛋白尿癥個體可能表現出疼痛、疲勞、虛弱、需頻繁輸血、血液凝結及發生危及生命或致死性的中風、心臟病發作和腸疾等癥狀和并發癥。

依庫株單抗能通過阻滯補體系統活性而阻止紅細胞分解，但它不具陣發性夜間血紅蛋白尿癥治愈效果。依庫株單抗是以一項包括87例陣發性夜間血紅蛋白尿癥患者的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究和一系列其它試驗數據而獲FDA批準的。其中對照研究結果表明，依庫株單抗治療26 wk后的血紅蛋白濃度穩定患者比例達到50%，而安慰劑組的相應指標值為0。依庫株單抗治療也能顯著減少個體需輸血的次數。

依庫株單抗因阻滯了機體的天然免疫系統，故會提高患者對某些嚴重感染(尤其是可致細菌性腦膜炎的腦膜炎球菌感染)的易感性。鑒于相關研究揭示嚴重腦膜炎球菌感染是依庫株單抗治療患者的最重要副反應，所以隨后臨床已推薦所有接受依庫株單抗治療個體都必須事先接種腦膜炎球菌疫苗。

4.2 MPEG-βEPO

Roche公司開發的一個長效促紅細胞生成刺激劑，2007年11月14日獲得FDA批準，用于治療正進行透析和尚未接受透析患者的慢性腎病相關貧血。MPEG-βEPO是現在美獲準以每2 wk1次頻率給藥糾正貧血的唯一一個促紅細胞生成刺激劑及能以一月1次或每2 wk1次劑量方案維持所有慢性腎病人群穩定血紅蛋白水平的唯一一個促紅細胞生成刺激劑。

與促紅細胞生成素（erythropoietin）不同，MPEG-βEPO具有相對新型的作用機制，它屬連續促紅細胞生成素受體激活劑。MPEG-βEPO具有較之促紅細胞生成素更大的體內活性且其半衰期在所有FDA業已批準促紅細胞生成刺激劑中最長，分別為阿法達貝依泊汀（darbepoetin alfa）和阿法依泊汀（epoetin alfa）半衰期的6和20多倍。因此，MPEG-βEPO能較促紅細胞生成刺激劑更真實地模擬機體的生理學過程而刺激紅細胞生產，由此導致釋放可預計的和穩定的血紅蛋白水平。MPEG-βEPO獲準用于所有慢性腎病人群，其中用作慢性腎病相關貧血即俗稱腎性貧血維持療法時可節減透析患者幾近半數的醫療時間，臨床益處顯著并具藥物經濟學價值。

FDA主要依據來自迄今在慢性腎病相關貧血治療領域中進行過的一項最大規模臨床計劃的療效和安全性數據作出上述批準決定的。該臨床計劃共由總計包括29個國家的2 700多例患者的10項國際性研究組成，后者包括兩項糾正和4項維持療法Ⅲ期試驗。它們證實MPEG-βEPO糾正正進行透析和尚未接受透析患者腎性貧血的療效與已上市的促紅細胞生成刺激劑相當，其中在現未接受促紅細胞生成刺激劑治療人群中有97.5%的個體經以每2 wk1次給藥MPEG-βEPO治療而達到了血紅蛋白≥11 g/dL這一目標水平。另外，對自接受一種較短效促紅細胞生成刺激劑而轉用每月1次給藥MPEG-βEPO治療者，他們的血紅蛋白水平也能得到穩定維持（±1 g/dL）。

腎性貧血的治療目標是首先安全、平穩地提高血紅蛋白水平至目標范圍、然后予以長期有效維持以避免各種并發癥的發展。MPEG-βEPO治療安全，其安全性分析共包括近1 800例接受該藥和約900例使用某種促紅細胞生成刺激劑治療患者。分析發現約6%的MPEG-βEPO治療個體經歷了副反應，其中最常報告癥狀是高血壓。MPEG-βEPO的安全性與其它促紅細胞生成刺激劑相似且耐受性通常良好。MPEG-βEPO可室溫儲存，它先前已于2007年7月獲得了歐盟委員會的批準。

(收稿日期：2008-04-11)