變應(yīng)性鼻炎治療藥物概述

變應(yīng)性鼻炎是常見的慢性變應(yīng)性疾病之一，在美國影響到近10%的成人和高達(dá)40%比例的兒童人口。變應(yīng)性鼻炎不危及生命，但卻能顯著降低患者的生活質(zhì)量，損害其注意力及工作和學(xué)習(xí)能力等。變應(yīng)性鼻炎還常與許多共患疾病如鼻竇炎、哮喘和中耳炎等相關(guān)，變應(yīng)性鼻炎控制不良會(huì)使這些疾病惡化并明顯增加其發(fā)病率。因此，有效地治療變應(yīng)性鼻炎具有積極的臨床意義。

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1 分類和診斷

變應(yīng)性鼻炎習(xí)慣上分作由花粉等戶外變應(yīng)原觸發(fā)的季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎和由塵螨、霉菌、寵物皮屑等室內(nèi)變應(yīng)原觸發(fā)的常年性變應(yīng)性鼻炎兩類。不過，此種定義因并不能反映真實(shí)病程，故美國《變應(yīng)性鼻炎及其對哮喘影響（ARIA）》指南對變應(yīng)性鼻炎作出了更新分類。后者依據(jù)癥狀持續(xù)時(shí)間及其發(fā)作頻率將該疾病分成間歇性和持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎兩類，其中每類還可再按癥狀嚴(yán)重程度分作輕度和中至重度兩種情況。

變應(yīng)性鼻炎的臨床表現(xiàn)包括如下部分或全部癥狀：鼻液溢、打噴嚏、鼻充血（鼻塞）、鼻和腭瘙癢等鼻癥狀及眼癥狀如瘙癢、淚溢等。變應(yīng)性鼻炎診斷應(yīng)注重變應(yīng)原與患者癥狀發(fā)作間的關(guān)聯(lián)，同時(shí)排除有部分癥狀重疊的竇炎和血管舒縮性鼻炎等疾病可能。需指出的是，某些工作環(huán)境如存在動(dòng)物皮屑、木屑、染料、洗滌劑或其它工業(yè)化學(xué)品的也可引致變應(yīng)性或非變應(yīng)性的鼻炎。

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2 病理機(jī)制

變應(yīng)性鼻炎的病理學(xué)過程可分為早期和后期反應(yīng)兩個(gè)階段。其中早期癥狀能在暴露于變應(yīng)原后數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為鼻液溢、打噴嚏、鼻塞和鼻癢等。變應(yīng)性鼻炎癥狀的發(fā)生與免疫球蛋白E介導(dǎo)的肥大細(xì)胞的激活及嗜堿性細(xì)胞釋放介質(zhì)如組胺、白三烯等對自身受體的激活等有關(guān)，而組胺很可能是該疾病早期反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。肥大細(xì)胞和T細(xì)胞也能釋放細(xì)胞因子白介素類物質(zhì)，后者會(huì)誘導(dǎo)免疫球蛋白E的合成。

有30%～40%的個(gè)體會(huì)在最初暴露于變應(yīng)原4～5 h后發(fā)展產(chǎn)生以鼻塞為主要特征的變應(yīng)性鼻炎后期反應(yīng)。此時(shí)，白介素-8等細(xì)胞因子和化學(xué)因子及在早期反應(yīng)中釋放的介質(zhì)可幫助募集和激活炎癥細(xì)胞包括本身能釋放介質(zhì)的嗜酸性細(xì)胞等，由此使得癥狀持續(xù)并可能隨著介質(zhì)釋放增加而進(jìn)一步加劇。

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3 藥物治療

所有變應(yīng)性鼻炎治療的首要措施均是盡量避免暴露于戶外變應(yīng)原或清除室內(nèi)變應(yīng)原。完全做到這一點(diǎn)并不現(xiàn)實(shí)，但此措施確能有效減少患者的癥狀發(fā)作次數(shù)并減輕疾病嚴(yán)重程度。在此基礎(chǔ)上，變應(yīng)性鼻炎還有多種治療選擇。對輕度癥狀人群，推薦藥物包括口服和鼻噴霧處方的H1受體拮抗劑、鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑、局部用色酮類藥物及口服和鼻內(nèi)用減充血?jiǎng)┑取Ｈ魝€(gè)體癥狀主要為鼻液溢，則也可選用鼻內(nèi)用抗膽堿藥物制劑。另外，抗白三烯藥物孟魯司特（montelukast）亦已于最近被批準(zhǔn)治療變應(yīng)性鼻炎所致鼻充血。對于中至重度變應(yīng)性鼻炎，鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑是首選療法，還可根據(jù)具體癥狀單用或聯(lián)用其它藥物以獲最佳療效。

3.1 鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑

3.1.1 現(xiàn)有藥物

美國市場上現(xiàn)共有8種水性鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑獲準(zhǔn)治療兒科及成人變應(yīng)性鼻炎，分別是二丙酸倍氯松（beclomethasone dipropionate）、布地奈德（budesonide）、氟尼縮松（flunisolide）、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate）、糠酸莫美松（mometasone furoate）、曲安奈德（triamcinolone acetonide）及最新上市的環(huán)索奈德（ciclosonide）和糠酸氟替卡松（fluticasone furoate）。

3.1.2 作用機(jī)制

雖然鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑的確切作用機(jī)制尚未得到完全闡釋，但已知這類藥物確具顯著影響炎癥響應(yīng)及抑制變應(yīng)性炎癥級(jí)聯(lián)相關(guān)許多要素的效應(yīng)。鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑能夠結(jié)合至鼻上皮細(xì)胞上的糖皮質(zhì)激素受體，由此調(diào)控多種在炎癥響應(yīng)中發(fā)揮重要作用的基因的表達(dá)。鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑還已被證明可減少嗜酸性細(xì)胞浸潤及其存活，抑制細(xì)胞因子白介素-3、4、5和13的表達(dá)及明顯減少炎癥細(xì)胞對鼻黏膜的浸潤等。鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑也能降低某些炎癥化學(xué)介質(zhì)如組胺、類胰蛋白酶和白三烯等的釋放，盡管這些作用可能源自鼻上皮中總炎癥細(xì)胞數(shù)的減少。

3.1.3 安全性

已知長期使用全身皮質(zhì)激素可致皮膚變薄、骨質(zhì)疏松癥和庫欣氏綜合征等副反應(yīng)，然而因鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑屬局部用藥，故其副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)并不等同于全身皮質(zhì)激素。總的來說，由于鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑的用藥劑量較小，所以不良反應(yīng)事件也少。另外，較新的鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑還有藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)改善、生物利用度降低等特性，全身效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更低。

鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑相關(guān)局部副反應(yīng)通常輕微且易控制，其中最常報(bào)告的不良事件雖有鼻上皮刺激、輕微鼻出血和頭痛等，但一般都可在換用另一鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素藥物或更換不同釋藥裝置制劑而獲消除。鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑治療所致隔膜穿孔極為罕見，這種罕見的情況與這類藥物在近隔膜處噴霧給藥的不當(dāng)方式有著密切關(guān)聯(lián)。

全身用皮質(zhì)激素會(huì)致下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制。眾多臨床研究提示，鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑對下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響很小甚至沒有此種效應(yīng)。一些對近年收集數(shù)據(jù)的系統(tǒng)分析還指出，長期使用鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑對各年齡段兒童的正常生長和骨代謝也無顯著負(fù)面影響，且與安慰劑間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

3.1.4 臨床療效

盡管存在藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)上的差異，但現(xiàn)在所有獲準(zhǔn)上市的鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑均已被證實(shí)控制變應(yīng)性鼻炎癥狀有效，且一些直接對照研究也未發(fā)現(xiàn)它們在療效方面有臨床顯著差異。例如，一項(xiàng)旨在直接比較糠酸莫美松和丙酸氟替卡松治療變應(yīng)性鼻炎作用的為期3月的雙盲、雙偽、安慰劑對照試驗(yàn)證明，此兩藥都能較安慰劑顯著減少患者的鼻癥狀，同時(shí)兩組間的療效沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)類似研究發(fā)現(xiàn)，曲安奈德和丙酸氟替卡松在降低患者總鼻癥狀得分方面等效。鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑亦獲臨床證實(shí)可較安慰劑顯著改善變應(yīng)性鼻炎人群的健康相關(guān)生活質(zhì)量，并具很好的患者依從性。

3.2 H1受體拮抗劑

H1受體拮抗劑是輕至中度變應(yīng)性鼻炎患者治療的主要藥物，可分為兩代。其中第一代抗組胺藥物能夠有效控制變應(yīng)性鼻炎癥狀，但因作用缺乏選擇性而出現(xiàn)較多副反應(yīng)，如抗膽堿能效應(yīng)口干、心動(dòng)過速、尿潴留和胃腸道障礙等。第一代H1受體拮抗劑由于可以透過血腦屏障，也有明顯的鎮(zhèn)靜作用，并可能損害用藥者的精神運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能。不過，在經(jīng)鼻給藥時(shí)，幾無上述副反應(yīng)。所以，第一代抗組胺藥物如左卡巴斯汀（levocabastine）、氮艸卓斯汀（azelastine）和安他唑啉（antazoline）等鼻噴霧劑對癥狀僅限于鼻、眼的兒童變應(yīng)性鼻炎患者十分適宜并有效。

第二代抗組胺藥物包括西替利嗪（cetirizine）、左西替利嗪（levocetirizine）、洛雷他定（loratadine）、地洛他定（desloratadine）和非索那定（fexofenadine）等，不僅能有效地控制輕至中度變應(yīng)性鼻炎的主要癥狀，還因具有較之第一代藥物更大的H1受體選擇性和不易透過血腦屏障性質(zhì)，安全性和副反應(yīng)也獲改善。為此，近期發(fā)布的臨床實(shí)踐指南業(yè)已推薦，應(yīng)以第二代替代第一代H1受體拮抗劑來治療輕至中度變應(yīng)性鼻炎。

第二代口服H1受體拮抗劑通常起效迅速（1～3 h）且能一日1次用藥。但與鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑相比，口服抗組胺藥物對鼻充血癥狀治療效果不佳。所以，若使用抗組胺藥物來治療持續(xù)性或中至重度變應(yīng)性鼻炎，最好同時(shí)聯(lián)用一種鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑或一種減充血?jiǎng)＊?/p>

3.3 減充血?jiǎng)┆?/p>

減充血?jiǎng)┯锌诜捅莾?nèi)用處方兩類制劑，常用于緩解變應(yīng)性鼻炎相關(guān)鼻充血即鼻塞癥狀。其中對中至重度鼻充血患者，減充血?jiǎng)┮话阌米鞅莾?nèi)用皮質(zhì)激素制劑的附加療法。鼻內(nèi)用減充血?jiǎng)┑钠鹦r(shí)間雖較其口服制劑快，但療程除癥狀處在嚴(yán)重期外，通常不得超過10 d，以避免發(fā)生藥物性鼻炎。口服減充血?jiǎng)┑母狈磻?yīng)呈劑量依賴性，具體表現(xiàn)包括應(yīng)激性、頭暈、頭痛、震顫和失眠等。

現(xiàn)市場上也有一些口服減充血?jiǎng)┖偷诙诜菇M胺藥物組成的復(fù)方制劑，它們雖用于常年性變應(yīng)性鼻炎治療的研究數(shù)據(jù)還有限，但對季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者，臨床試驗(yàn)已顯示其在控制總癥狀得分方面優(yōu)于單用口服減充血?jiǎng)┖蛦斡每诜菇M胺藥物。

3.4 局部用色酮類藥物

鼻內(nèi)用色酮類藥物的療效較差，但因其安全性佳，故在季節(jié)性和輕度常年性變應(yīng)性鼻炎治療領(lǐng)域中仍有一定應(yīng)用，尤是對兒童患者。不過，這類藥物需每日給藥2～3次，所以通常依從性較差。

3.5 奧馬株單抗（omalizumab）

奧馬株單抗屬免疫療法用藥，能預(yù)防免疫球蛋白E結(jié)合至嗜堿性細(xì)胞，由此減少介質(zhì)釋放和降低變應(yīng)性癥狀。不過，奧馬株單抗尚未獲準(zhǔn)治療變應(yīng)性鼻炎，盡管已顯示其對季節(jié)性和常年性變應(yīng)性鼻炎治療有效且耐受性好。

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4 結(jié)語

變應(yīng)性鼻炎對患者的生活質(zhì)量有明顯的影響并可使許多共患疾病惡化。避免接觸變應(yīng)原雖可減少疾病發(fā)作頻率并降低癥狀嚴(yán)重程度，但由于難以完全做到這一點(diǎn)，所以大多患者需使用藥物來控制相關(guān)癥狀。現(xiàn)已有多種藥物選擇用來治療變應(yīng)性鼻炎，包括鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑、抗組胺藥物、減充血?jiǎng)┖蜕愃幬锏取Ｆ渲斜莾?nèi)用皮質(zhì)激素制劑和抗組胺藥物已是輕度變應(yīng)性鼻炎患者的一線用藥，鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑還被認(rèn)作為中至重度變應(yīng)性鼻炎治療的金標(biāo)準(zhǔn)藥物。鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑的全身副反應(yīng)很少且程度輕，較新的鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑還經(jīng)臨床研究顯示，對下丘腦-垂體-腎上腺軸極小或沒有抑制效應(yīng)并對兒童生長無顯著影響。需指出的是，目前市場銷售的諸水性鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑在控制變應(yīng)性鼻炎和改善生活質(zhì)量方面基本等效。當(dāng)然，要獲取最大臨床益處，患者必須依從性好。有些較新的鼻內(nèi)用皮質(zhì)激素制劑如糠酸莫美松、環(huán)索奈德、糠酸氟替卡松等可以一日1次方案給藥，有望得到臨床更為廣泛的實(shí)際應(yīng)用。

（馬培奇 編譯）

(收稿日期：2008-04-01)