人體對低氧訓(xùn)練適應(yīng)的分子機(jī)制研究進(jìn)展

張　翔

人體在高原低氧環(huán)境下對不同程度的低氧有不同的適應(yīng)方式，在低氧環(huán)境中通過多級水平對低氧作出相應(yīng)的反應(yīng)。在輕或中度低氧環(huán)境中，通過整體水平代償機(jī)制調(diào)節(jié)來適應(yīng)低氧環(huán)境，如呼吸頻率加快?增加肺通氣?心肌代償性肥厚?心泵功能加強(qiáng)?肺泡——血液?血液——組織的氣體彌散加快，加強(qiáng)毛細(xì)血管的持久性擴(kuò)張等。而在嚴(yán)重低氧環(huán)境中，僅通過整體代償適應(yīng)遠(yuǎn)不能滿足機(jī)體對能量的需求。近年的研究發(fā)現(xiàn)，高原世居動物對低氧適應(yīng)并不太依賴于器官功能的變化，更重要的是通過對細(xì)胞代謝的調(diào)整和許多抗低氧因子誘導(dǎo)，從分子水平上來適應(yīng)高原低氧環(huán)境。

l、 低氧誘導(dǎo)因子結(jié)構(gòu)與作用

低氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）是氧平衡調(diào)控相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，是介導(dǎo)哺乳動物低氧反應(yīng)的主要因子之一。HIF-1包括HIF-1α和HIF-Iβ兩個亞基，二者形成異二聚體后發(fā)揮作用。HIF-1β屬于構(gòu)建型表達(dá)，對氧濃度不敏感，不受低氧誘導(dǎo)。而HIF-1α則對氧濃度敏感，是HIF-1的氧敏感成分，它是在研究缺氧誘導(dǎo)的促紅細(xì)胞生成素（EPO）基因表達(dá)時發(fā)現(xiàn)的。 HIF—1除誘導(dǎo)EPO基因的表達(dá)外，還參與誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）等基因的表達(dá)調(diào)控，在這些基因的啟動子、增強(qiáng)子或其他調(diào)控區(qū)含有HIF-1的特異結(jié)合位點。所以，HIF—1作為基因轉(zhuǎn)入的生理調(diào)節(jié)因子是人體對低氧適應(yīng)的重要中介因子，是與紅細(xì)胞生成、肌紅蛋白增加、血管生長、血流供應(yīng)、氧化和能量代謝相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的一個重要調(diào)節(jié)因子。

2、 低氧信號的感受和傳遞

氧是機(jī)體及細(xì)胞進(jìn)行有效能量代謝不可缺少的物質(zhì)，低氧使機(jī)體一系列基因的表達(dá)發(fā)生變化，以適應(yīng)低氧環(huán)境，但嚴(yán)重或持續(xù)時間太長的低氧可能使細(xì)胞、組織產(chǎn)生顯著的損害性變化，甚至因不能產(chǎn)生足以維持細(xì)胞基本活動所必須的ATP，而最終出現(xiàn)細(xì)胞、組織機(jī)能障礙或死亡。為適應(yīng)低氧環(huán)境，生物經(jīng)長期進(jìn)化，已形成一套完整的氧感受機(jī)制及在不同氧化環(huán)境下基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制，以適應(yīng)低氧環(huán)境，達(dá)到生存的目的。生物體對外界環(huán)境刺激做出反應(yīng)，普通的機(jī)制是通過配體--受體結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列生化級聯(lián)反應(yīng)，最后調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)的升高或降低。機(jī)體和細(xì)胞對低氧信號的識別及對基因表達(dá)的調(diào)控也遵循這一機(jī)制。低氧引起了血紅蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，其中HIF-1為催化劑。HIF-1是轉(zhuǎn)錄因子PAS家庭中一種基本的螺旋——環(huán)狀——螺旋結(jié)構(gòu)，其激活形式是一種包括α和β兩個亞基的雜二聚體結(jié)構(gòu)。在含氧量正常的情況下，兩個亞基的RNA都可以檢測到，然而α亞基被迅速的降解，所以在含氧量正常的情況下，RNA印記中檢測不到α亞基，而β亞基是存在的。在缺氧條件下，α亞基變得志穩(wěn)定，于是HIF-1二聚體形成，核易位，與DNA結(jié)合。由此可知，HIF家族參與了一系列細(xì)胞內(nèi)的缺氧反應(yīng)。然而，對于α亞基易位后為什么變得穩(wěn)定，其機(jī)制一直不清楚。長期以來的觀點認(rèn)為，觸發(fā)在缺氧條件下的EPO轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的氧感受器應(yīng)當(dāng)是血紅蛋白。依照此理論，血紅蛋白的變構(gòu)可以反映出體內(nèi)缺氧的情況。堿性的異源二聚體轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子HIF-1參與低氧調(diào)控性的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，在低氧環(huán)境中，HIF-1激活EPO、VEGF以及糖酵解酶的轉(zhuǎn)錄，通過與氧反應(yīng)基因的啟動子結(jié)合而發(fā)生作用。它可能是聯(lián)系低氧和低氧反應(yīng)基因的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。

3、HIF-1誘導(dǎo)EPO和VEGE

EPO是一種調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成的激素，主要產(chǎn)生于胎兒肝臟細(xì)胞和成人腎臟間質(zhì)細(xì)胞。低氧環(huán)境下由于HIF-1對EPO的誘導(dǎo)促使紅細(xì)胞增加使氧的運(yùn)輸能力得到改善。目前研究發(fā)現(xiàn)，多種生長因子或細(xì)胞因子與血管形成相關(guān)，但其中VEGF以它較強(qiáng)的促血管形成作用而日益受到人們關(guān)注。該因子是1989年由Ferrara等在牛垂體星狀細(xì)胞體外培養(yǎng)分離出的一種糖蛋白，其在體內(nèi)外均可特異性地促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長并誘導(dǎo)血管形成，故稱為VEGF。VEGF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善微循環(huán)增加血管通透性，使人體對低氧的適應(yīng)能力大大加強(qiáng)。通過HIF-1誘導(dǎo)EPO和VEGF，低氧訓(xùn)練導(dǎo)致在人的肌肉組織中明顯的分子適應(yīng)，在培養(yǎng)細(xì)胞實驗中低氧可以激活轉(zhuǎn)錄因子HIF-1結(jié)合的EPO基因增強(qiáng)子的轉(zhuǎn)錄活性。HIF-1的轉(zhuǎn)錄激活對于一些基因的誘導(dǎo)是必須的。HIF-1的激活引起低氧適應(yīng)，降低長期低氧的負(fù)面影響。HIF—1在低氧環(huán)境時對于機(jī)體的調(diào)節(jié)作用在很多資料中都有報道，在人類的骨骼肌中，基因的表達(dá)依賴訓(xùn)練強(qiáng)度、訓(xùn)練量和訓(xùn)練時氧的缺乏度。VogtA等人通過實驗證明在低氧環(huán)境下大強(qiáng)度訓(xùn)練明顯導(dǎo)致VO2max，增加（8.3-13.1%，P<0.05）:整體線粒體的密度在低氧環(huán)境訓(xùn)練以后顯著增加（55.2%，P<0.05）;而在常氧環(huán)境下高強(qiáng)度的訓(xùn)練增加不顯著。毛細(xì)血管密度在低氧高強(qiáng)度的訓(xùn)練后增加（18.7%，P<0.05）;還有實驗表明，低氧訓(xùn)練可以促進(jìn)VEGFmRNA的表達(dá)，從而促進(jìn)血管增殖和血管生成，還可以增加血管通透性。在低氧狀態(tài)下，EPO的轉(zhuǎn)錄激活依賴HIF-1結(jié)合的EPO基因上的增強(qiáng)子。HIF-1的活性引起細(xì)胞對低氧的適應(yīng)，與低氧狀態(tài)下的細(xì)胞減少的氧供給的作用相反。這包括血液中由于EPO的誘導(dǎo)紅細(xì)胞增加使氧的運(yùn)輸能力的改善;VEGF表達(dá)的增強(qiáng)導(dǎo)致新血管生成;糖酵解酶的活性增強(qiáng)誘導(dǎo)的葡萄糖氧化增加使氧更有效的利用;可能也由于低氧的慢性暴露期間的負(fù)面效果使組織生長和身體重量的減少。從這些研究，可能推出HIF-1的活性可能導(dǎo)致低氧適應(yīng)，改善氧傳輸和底物氧化能力，以及一些組織生長，從而影響人的運(yùn)動能力。低氧訓(xùn)練可提高運(yùn)動員競技能力，其主要的生理效應(yīng)是機(jī)體適應(yīng)低氧環(huán)境，通過HIF-1的調(diào)控作用，有助于運(yùn)動員心血管機(jī)能提高和血液中EPO增多，并促使肌紅蛋白（Mb）、血紅蛋白（Hb）等增加、肺通氣量增加、心臟功能提高、骨骼肌毛細(xì)血管數(shù)增多，從而增進(jìn)有氧工作能力，提高機(jī)體糖酵解活性以使無氧工作能力得到提高，這對于提高運(yùn)動員的成績和機(jī)體的適應(yīng)能力，有著非常重要的作用。

總之，低氧引起了機(jī)體低氧反應(yīng)基因的表達(dá)與調(diào)控的改變，許多基因參與內(nèi)環(huán)境對低氧的感受與低氧信號的傳導(dǎo)。因此尋找和發(fā)現(xiàn)參與低氧習(xí)服或適應(yīng)的基因及其產(chǎn)物，可能是今后研究的一個重要方向。

(山西省忻州師范學(xué)院科研基金資助項目20041001)