腸肝軸介導菌群失調(diào)致代謝相關(guān)性脂肪性肝病的 病理機制及干預策略

[中圖分類號]R575.5 [文獻標志碼]B [DOI]10.19767/j.cnki.32-1412.2025.05.009

腸肝軸是指腸道與肝臟通過門靜脈、膽管及多種全身性介質(zhì)形成的雙向連接與信號交互通路，涉及代謝調(diào)控、免疫防御及解毒功能等生理過程，在維持機體穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮核心作用。肝臟合成膽汁酸，儲存于膽囊中，在食物消化時膽汁酸受激素調(diào)控釋放至十二指腸。腸道靜脈回流為肝臟提供 75% 血液供應，使肝臟成為營養(yǎng)物質(zhì)與代謝產(chǎn)物首要濾過器官。

人體腸道內(nèi)定植數(shù)量龐大的微生物群體，菌群分泌多種信號分子，與肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腸肝之間天然解剖與功能聯(lián)系是腸道菌群失調(diào)引起代謝相關(guān)性脂肪性肝?。╩etabolic associated fattyliverdisease，MAFLD）的潛在機制。高脂飲食、低膳食纖維、久坐不動等不健康生活方式可引起腸道菌群的功能失衡，低纖維飲食能顯著降低腸道內(nèi)擬桿菌屬等有益菌的豐度，而此類菌群的富集與MAFLD患者代謝指標的改善正關(guān)聯(lián)。目前普遍采用“多重打擊”學說解釋MAFLD的病理生理機制。腸肝軸通過調(diào)控炎癥反應激活、膽汁酸穩(wěn)態(tài)失衡、內(nèi)源性乙醇代謝異常及氧化應激損傷等多個層面，加劇MAFLD肝細胞的損傷。本文結(jié)合近期文獻資料，系統(tǒng)闡述腸肝軸介導菌群失調(diào)致代謝性脂肪肝的作用機制及干預策略。

1腸道菌群特征與MAFLD分期

MAFLD進程呈漸進式，通常始于單純性脂肪肝，逐步發(fā)展為脂肪性肝炎，最終可能進展為肝纖維化或肝硬化。相較于健康人群，MAFLD患者腸道菌群結(jié)構(gòu)顯著改變，擬桿菌門、變形桿菌門及腸桿菌門等革蘭陰性菌比例增加，糞球菌屬和糞桿菌屬等有益菌屬的豐度明顯下降。此外，菌群中厚壁菌門與擬桿菌門比率增加，可能與肥胖的發(fā)生有關(guān)。腸道菌群豐度的變化可能不僅反映MAFLD進展階段，還能預測其病情嚴重程度。在非肥胖型MAFLD患者中瘤胃球菌科的豐度隨肝纖維化程度的加重而遞增，表明該菌科可能是非肥胖型MAFLD患者肝纖維化進展的潛在生物標志物。糞便真菌組學分析揭示晚期肝纖維化患者腸道內(nèi)毛霉菌及釀酒酵母菌的濃度高于早期患者，可見真菌群落結(jié)構(gòu)變化暗示纖維化進展。

有學者采用全譜代謝組學技術(shù)，對健康人群、肝纖維化患者及肝細胞癌患者血清代謝譜進行分析，結(jié)果顯示肝癌患者血清中具有6種顯著差異表達的膽汁酸類生物標志物，其中3種為菌群代謝物次級膽汁酸，提示次級膽汁酸可能作為肝癌早期預警指標。有研究發(fā)現(xiàn)革蘭陰性菌內(nèi)毒素水平與MAFLD患者肝臟炎癥活動度及纖維化分期相關(guān)，提示脂多糖等菌群代謝產(chǎn)物有望成為MAFLD診斷及疾病活動度評估的生物標志物。

2腸肝軸在MAFLD發(fā)病中的作用機制

2.1腸屏障功能受損腸屏障作為抵御病原體入侵的第一道防線，其完整性對維持腸道穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。一旦腸屏障發(fā)生功能性或結(jié)構(gòu)性缺陷，腸道將迅速成為應激反應的核心。正常情況下，緊密連接蛋白在相鄰上皮細胞間形成選擇性滲透屏障，而飲食誘導的肥胖可干擾連接蛋白的表達與空間排列，腸道通透性增加，形成“腸漏\"現(xiàn)象。腸道微生物元件（如革蘭陰性菌細胞壁成分脂多糖、真菌β-葡聚糖等）發(fā)生跨屏障移位，經(jīng)門靜脈系統(tǒng)進人肝臟。這些病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular pat-terns，PAMPs）被肝臟庫普弗細胞、肝星狀細胞及腸系膜淋巴結(jié)中的模式識別受體識別后，激活炎癥信號通路，誘導促炎細胞因子及趨化因子釋放，加劇肝脂肪變性及炎癥浸潤。在傷寒沙門菌灌胃誘導的小鼠模型中，腸道固有層白細胞介素-17A表達顯著上調(diào)，并通過腸肝軸推動肝臟促炎級聯(lián)反應，加重肝損傷7。宏基因組學分析顯示，變形菌科DNA與高炎癥評分具有相關(guān)性[8。盡管腸道真菌群落數(shù)量遠低于細菌，但較大的生物體積（通常為細菌的100倍）使其在腸屏障破壞中成為PAMPs的主要來源。腸屏障功能受損可通過菌群移位、炎癥信號放大等機制，顯著增加MAFLD的易感性及疾病進展風險

2.2膽汁酸對菌群的控制膽汁酸的生物合成以膽固醇為前體，依賴細胞色素酶催化生成初級膽汁酸。約 95% 膽汁酸在回腸末端重吸收，僅 5% 進入結(jié)腸，經(jīng)腸道菌群（如梭狀芽孢桿菌屬、乳酸菌屬、雙歧桿菌屬、真桿菌屬、埃希菌屬及擬桿菌屬）解鈉、脫氫及去羥基化，轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸，隨糞便排出[o]。該代謝過程既調(diào)節(jié)膽汁酸池的組成與容量，還通過腸肝軸影響機體免疫穩(wěn)態(tài)。研究顯示，膽汁酸代謝產(chǎn)物可調(diào)控特定菌群結(jié)構(gòu)。均勻擬桿菌及均勻芽孢桿菌可利用膽鹽水解酶將初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為3-琥珀酰膽酸，而生理濃度的3-琥珀酰膽酸可特異性調(diào)控嗜黏蛋白阿克曼菌的增殖，同時抑制產(chǎn)孢梭菌及產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌的定植，可見菌群-膽汁酸的相互作用形成動態(tài)反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)。病理狀態(tài)下，膽汁酸信號受體—法尼醇X受體（farnesoid Xreceptor，F(xiàn)XR）及G蛋白偶聯(lián)受體 5（G-protein-coupled receptor 5，TGR5）的功能失衡進一步加劇代謝紊亂[，F(xiàn)XR激活減少導致肝臟三酯酰甘油分解酶表達下調(diào)，脂肪酸從頭合成加快?；诖耍{(diào)節(jié)膽汁酸代謝、改善肝臟健康的益生菌干預應運而生，如特定益生菌發(fā)揮膽鹽水解酶活性，促進膽汁酸解偶聯(lián)，次級膽汁酸生成增多，有助于降低血液中低密度脂蛋白水平。

2.3內(nèi)源性乙醇生成1例伴有細菌性自動釀酒綜合征的MAFLD報道引發(fā)廣泛關(guān)注，該病例揭示了腸道產(chǎn)乙醇菌群與肝臟病理進展之間的關(guān)聯(lián)[13。臨床研究證實，大腸桿菌、腸桿菌科和肺炎克雷伯菌等細菌可直接經(jīng)體內(nèi)2，3-丁二醇發(fā)酵途徑將碳水化合物內(nèi)源性生成乙醇。肝組織病理學顯示，除部分MAFLD患者存在Mallory小體（肝細胞質(zhì)內(nèi)嗜酸性包涵體，為酒精性肝病的特征性病變）外，所有患者腹腔和血液中乙醛、乙酸濃度顯著升高。乙醇及代謝氧化產(chǎn)物可能作為潛在肝臟毒素，參與MAFLD的病理進程。內(nèi)源性乙醇代謝異常通過削弱腸道緊密連接，抑制抗菌肽生成，導致微生物暴露增多，加劇肝臟的促炎環(huán)境。2.4菌群代謝物的毒性作用膽堿是人體必需常量營養(yǎng)素，在脂質(zhì)代謝及膜磷脂合成中起主導作用。膳食膽堿經(jīng)腸道吸收后，部分未被機體利用的膽堿可被菌群（包括革蘭陽性菌和革蘭陰性菌）代謝，三甲胺裂解酶將膽堿降解為三甲胺（trimethylamine，TMA），TMA經(jīng)門靜脈轉(zhuǎn)運至肝臟后，在單加氧酶的催化下生成三甲胺N-氧化物（trimethylamineN-ox-ide，TMAO）[14-15]。TMAO可促進白細胞募集和內(nèi)皮功能障礙，導致肝損傷。

此外，菌群產(chǎn)生的外毒素（如糞腸球菌的胞溶素、白色念珠菌的念珠菌素）均具有肝氧化作用，菌群失調(diào)導致的外毒素分泌及代謝物異常積累使得肝細胞線粒體中活性氧增多，產(chǎn)生氧化應激損傷。維持菌群穩(wěn)態(tài)以減少氧化應激的發(fā)生，可顯著緩解高脂飲食誘導的脂肪變性。

3 MAFLD治療策略

近年來基于腸肝軸的干預策略呈現(xiàn)多樣化，益生菌與益生元聯(lián)合應用通過調(diào)節(jié)肝臟脂肪酸β氧化相關(guān)基因表達，顯著改善高膽固醇血癥患者的胰島素抵抗及炎癥浸潤。通過特異性裂解產(chǎn)乙醇的肺炎克雷伯菌等致病菌株阻斷乙醇介導的肝損傷途徑，從而對MAFLD產(chǎn)生積極調(diào)控作用。多數(shù)MAFLD患者疾病進展的初始誘因主要源于高脂肪飲食、超重或肥胖等因素引發(fā)的肝臟脂肪堆積，高脂肪飲食與內(nèi)毒素血癥及屏障功能障礙的發(fā)生相關(guān)，因此，減重和飲食調(diào)控成為首要關(guān)注點。對于肥胖型MAFLD患者，減重是改善肝組織病理損傷的基礎(chǔ)方法，減重比例與病情改善呈正相關(guān)，體質(zhì)量減少 3%～5% 時，胰島素抵抗得以調(diào)節(jié)；減少 5%～7% 時，抑制炎癥信號通路，降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平;減少 7%～10% 時，肝臟酶學代謝指標改善；減少超過 10% 時，甚至肝纖維化可得到緩解或逆轉(zhuǎn)[8]。

但無論東方還是西方人群，在忽略不同種族對肥胖的體質(zhì)量指數(shù)定義差異后，仍有 3%～30% 非肥胖人群診斷為MAFLD。因此，在傳統(tǒng)藥物治療的基礎(chǔ)上，當前更強調(diào)“地中海飲食\"療法。“地中海飲食”以富含多酚類化合物的植物性食物為主，其健康效應與腸道菌群的調(diào)控有關(guān)。例如白藜蘆醇（一種天然存在的苯乙烯類多酚）可通過重塑腸道菌群結(jié)構(gòu)，顯著提升乳桿菌屬的相對豐度，并抑制TMAO的生成[19。白藜蘆醇一方面通過阻斷TMA的生成，另一方面增強肝臟對TMAO的代謝清除能力，從而發(fā)揮抗氧化及抗炎作用，延緩MAFLD的發(fā)展。基于腸肝軸調(diào)節(jié)的干預措施可顯著改善MAFLD患者肝脂肪變性程度。在MAFLD治療中，腸肝軸調(diào)節(jié)的核心目標在于減輕慢性應激對腸道屏障的損傷、減緩炎癥反應，促進維生素吸收及利用。

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[收稿日期]2025-05-23（本文編輯繆宏建）