基于信號通路探究腱骨愈合機(jī)制的研究進(jìn)展

[摘要] 腱骨愈合是指肌腱與骨組織界面損傷后的修復(fù)過程，這對恢復(fù)關(guān)節(jié)功能、防止再斷裂具有重要意義。近年來，轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smad、Wnt/β-連環(huán)蛋白、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B等多條信號通路在腱骨愈合中的作用逐漸明確。這些信號通路通過調(diào)控細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞外基質(zhì)重塑及炎癥反應(yīng)，協(xié)同決定腱骨界面結(jié)構(gòu)的重建與力學(xué)性能的恢復(fù)。本文綜述上述信號通路在腱骨愈合過程中的各自組成及傳導(dǎo)機(jī)制，旨在為肩袖損傷等疾病的基因輔助治療篩選關(guān)鍵基因靶點(diǎn)，并探索新的治療策略。

[關(guān)鍵詞] 腱骨愈合；腱損傷；信號通路

[中圖分類號] R686" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.25.031

腱損傷廣泛影響不同年齡段人群，并可發(fā)生于全身多個關(guān)節(jié)。盡管肌腱具備一定的自我修復(fù)能力，但最終形成的組織常難以完全恢復(fù)原有的機(jī)械性能^[1]。肌腱的愈合過程通常經(jīng)歷炎癥期、增殖期和重塑期3個連續(xù)階段。腱損傷的愈合不僅局限于肌腱本身，腱骨界面的修復(fù)通常決定腱骨連接處的生物力學(xué)性能。腱骨愈合是指肌腱與骨組織界面損傷后的修復(fù)過程。腱骨愈合首先由沿骨隧道方向生長的纖維組織細(xì)胞在骨與肌腱交界處逐漸形成膠原纖維層開始。隨著膠原纖維層的成熟，肌腱周圍的松質(zhì)骨逐步重建，腱骨界面的強(qiáng)度得以加強(qiáng)^[2]。最終，該界面的穩(wěn)固性取決于骨組織的滲透、礦化和成熟水平^[3]。此過程涉及多種生物學(xué)機(jī)制和復(fù)雜的信號通路調(diào)控，包括轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β/Smad、Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）等關(guān)鍵信號通路。腱骨愈合的核心挑戰(zhàn)在于重建纖維軟骨過渡區(qū)的結(jié)構(gòu)與力學(xué)功能，降低瘢痕愈合帶來的再斷裂風(fēng)險(xiǎn)^[4]。因此，深入研究腱骨愈合的特定信號通路不僅有助于解析其分子調(diào)控機(jī)制，還可為臨床治療策略提供科學(xué)依據(jù)。本文綜述腱骨愈合相關(guān)信號通路的最新研究進(jìn)展，以期為未來基礎(chǔ)與臨床研究提供參考。

1" TGF-β/Smad信號通路

1.1" TGF-β/Smad信號通路的組成及傳導(dǎo)機(jī)制

TGF最早發(fā)現(xiàn)于1978年，名稱源于其具有在非轉(zhuǎn)化細(xì)胞中誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化表型的能力^[5]。TGF-β信號通路是一條高度保守且復(fù)雜的信號傳導(dǎo)通路，主要分為經(jīng)典的Smad依賴途徑和非經(jīng)典的Smad獨(dú)立途徑。TGF-β/Smad信號通路特指經(jīng)典的Smad依賴途徑。Smad蛋白是TGF-β信號傳導(dǎo)途徑的關(guān)鍵效應(yīng)分子，在該過程中發(fā)揮核心作用^[6]。該信號通路由TGF-β配體、受體、信號傳導(dǎo)分子及下游效應(yīng)分子等關(guān)鍵物質(zhì)組成^[7]。TGF-β配體包括人類中存在的3種高度同源TGF-β異構(gòu)體（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、激活素、結(jié)節(jié)蛋白及生長分化因子^[8]。TGF-β受體共有3種，包括Ⅰ型受體、Ⅱ型受體、Ⅲ型受體。

在細(xì)胞外環(huán)境中，TGF-β配體通常以非活性的潛伏復(fù)合物形式儲存于細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）中^[9]。當(dāng)細(xì)胞受到損傷或特定刺激時促使其激活。最新研究揭示其動態(tài)變構(gòu)機(jī)制，即使TGF-β配體未完全從潛伏復(fù)合物中釋放，其構(gòu)象上的變化也能暴露出活性位點(diǎn)，從而使TGF-β得以直接與細(xì)胞表面受體結(jié)合，驅(qū)動自分泌及旁分泌信號傳導(dǎo)^[10]。激活后的TGF-β配體首先與Ⅱ型受體結(jié)合，隨后招募Ⅰ型受體形成異源四聚體復(fù)合物。作為高親和力受體的Ⅱ型受體在與TGF-β結(jié)合后激活Ⅰ型受體的激酶活性。活化的Ⅰ型受體通過其激酶結(jié)構(gòu)域，對受體調(diào)節(jié)型Smad（receptor-regulated Smad，R-Smad，即Smad2和Smad3）C末端的兩個絲氨酸殘基進(jìn)行磷酸化，促使磷酸化后的R-Smad脫離受體復(fù)合物，并與共同Smad（common-mediator Smad，Co-Smad，即Smad4）形成異源三聚體復(fù)合物。隨后，該復(fù)合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，通過與DNA結(jié)合蛋白相互作用，直接結(jié)合到靶基因啟動子區(qū)域，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄并最終影響細(xì)胞的生物學(xué)功能^[11]。

1.2" TGF-β/Smad信號通路對腱骨愈合的影響

在肌腱損傷修復(fù)的增殖與重塑階段，TGF-β/ Smad信號通路發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用，既能促進(jìn)組織修復(fù)，又可誘導(dǎo)纖維化和瘢痕組織形成^[12]。TGF-β/ Smad信號通路通過調(diào)控Ⅰ型和Ⅲ型膠原的合成、促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖與分化、調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附性，影響腱骨界面的組織重塑及力學(xué)特性。

Wang等^[12]發(fā)現(xiàn)在適當(dāng)機(jī)械刺激下，巨噬細(xì)胞可向M2表型轉(zhuǎn)化并分泌TGF-β1促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞軟骨形成，增強(qiáng)腱骨界面的穩(wěn)定性。Jiang等^[13]指出在修復(fù)組織的重塑階段，成纖維細(xì)胞通過牽引新生膠原纖維促進(jìn)ECM硬化。當(dāng)ECM的機(jī)械阻力超過成纖維細(xì)胞的牽引力時，TGF-β水平升高，并在機(jī)械牽張作用下被激活，增強(qiáng)Smad2/3磷酸化及α-平滑肌肌動蛋白（alpha-smooth muscle actin，α-SMA）表達(dá)，推動成纖維細(xì)胞向高收縮性的肌成纖維細(xì)胞分化，增強(qiáng)重塑期腱骨界面的穩(wěn)定性。Kang等^[14]發(fā)現(xiàn)重塑階段肌成纖維細(xì)胞通過ECM的合成、收縮及重塑促進(jìn)肌腱愈合，并形成纖維性瘢痕，增強(qiáng)損傷部位的穩(wěn)定性。但在重塑晚期，肌成纖維細(xì)胞的持續(xù)存在可導(dǎo)致肌腱纖維化，損害肌腱功能^[15]。Zhou等^[16]研究發(fā)現(xiàn)TGF-β/Smad3信號通路主要介導(dǎo)組織纖維化與瘢痕形成。因此，適時抑制肌成纖維細(xì)胞的活化及TGF-β信號傳導(dǎo)以減少肌腱纖維化的發(fā)生有助于改善腱骨愈合。

2" Wnt/β-catenin信號通路

2.1" Wnt/β-catenin信號通路的組成及傳導(dǎo)機(jī)制

Wnt家族中的首個成員最早發(fā)現(xiàn)于1982年。Wnt信號通路的名稱源自于兩個基因名稱的結(jié)合，即Wingless和Int-1^[17]。Wnt信號通路主要分為經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路、非經(jīng)典Wnt/平面細(xì)胞極性信號通路、非經(jīng)典Wnt/Ca2⁺信號通路、c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號通路^[18]。Wnt/β-catenin信號通路特指經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路。該信號通路由配體（如Wnt1、Wnt3a等）、受體復(fù)合物[包括卷曲蛋白（frizzled，F(xiàn)zd）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（low density lipoprotein receptor related protein，LRP）5/6]、信號傳導(dǎo)組分[如蓬亂蛋白（dishevelled，Dvl）]、降解復(fù)合物[由軸抑制蛋白（axis inhibition protein，Axin）、腺瘤樣結(jié)腸息肉病易感基因（adenomatous polyposis Coli，APC）、糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）和酪蛋白激酶1等構(gòu)成]及β-catenin與下游轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子（T-cell factor，TCF）/淋巴增強(qiáng)因子（lymphoid enhancer factor，LEF）等幾種關(guān)鍵物質(zhì)組成^[19]。

在Wnt/β-catenin信號通路中，Wnt蛋白作為細(xì)胞間信號分子發(fā)揮作用，但其細(xì)胞外形態(tài)及分泌機(jī)制尚未完全闡明。Wnt配體在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Porcupine介導(dǎo)脂質(zhì)修飾并與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Wntless/Evi（Wls）結(jié)合，以非游離狀態(tài)存儲于分泌小泡中^[20]。現(xiàn)有證據(jù)表明細(xì)胞外的Wnt蛋白并非以游離分子狀態(tài)存在，而是被包裹在分泌性囊泡或外泌體中^[21]。這些囊泡不僅攜帶Wnt蛋白，還含有轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Wls，有助于將Wnt定位于囊泡表面，便于其與受體結(jié)合^[22]。此外，另有模型提出Wnt信號可通過細(xì)胞間的直接接觸傳遞，該過程涉及Fzd受體與跨膜E3連接酶Rnf43/Znrf3的協(xié)同作用^[23]。

當(dāng)囊泡接觸靶細(xì)胞時，Wnt配體從囊泡中釋放；或通過細(xì)胞間接觸直接傳遞至受體表面，隨后與Fzd受體結(jié)合，并進(jìn)一步招募LRP5/6，形成Wnt-Fzd-LRP5/6復(fù)合物，誘導(dǎo)受體構(gòu)象變化并激活下游信號^[24]。隨后，F(xiàn)zd胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域招募Dvl，促進(jìn)Axin、APC、GSK-3等組成的β-catenin蛋白降解復(fù)合體解離，抑制β-catenin蛋白降解，使其在細(xì)胞質(zhì)中穩(wěn)定積累^[25]。累積的β-catenin蛋白進(jìn)入細(xì)胞核與TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)控Wnt靶基因的表達(dá)，影響細(xì)胞增殖、分化及其他生物學(xué)行為^[26]。

2.2 "Wnt/β-catenin信號通路對腱骨愈合的影響

2.2.1 "促進(jìn)細(xì)胞成骨分化 "Wnt/β-catenin信號通路在促進(jìn)細(xì)胞成骨分化中發(fā)揮重要作用。該信號通路通過激活Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runt-related transcription factor 2，Runx2）等基因表達(dá)，增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)其增殖與分化，同時減少骨細(xì)胞凋亡，提升骨密度并維持骨組織代謝的平衡狀態(tài)^[27]。這不僅有利于新骨的形成，還可加速肌腱與骨組織的整合，顯著促進(jìn)腱骨愈合^[28]。

2.2.2 "調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng) "Wnt信號通路的抑制因子在炎癥反應(yīng)的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。余鵬等^[29]發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號通路抑制劑XAV939在負(fù)載脂質(zhì)體后表現(xiàn)出顯著的抗炎效應(yīng)，可有效抑制血清脂肪酶誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和IL-17α等促炎因子表達(dá)。伍倩等^[30]指出調(diào)控Wnt信號通路可有效緩解炎癥對腱骨愈合的不利影響。

3" PI3K/Akt信號通路

3.1 "PI3K/Akt信號通路的組成及傳導(dǎo)機(jī)制

PI3K信號通路最早發(fā)現(xiàn)于1988年^[31]。該通路主要由配體（如生長因子、細(xì)胞因子、激素或代謝相關(guān)配體等）、受體[如酪氨酸激酶、G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）、Ras蛋白等]、PI3K（主要分為PI3K Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）、絲氨酸/蘇氨酸激酶（serine/threonine kinase，Akt主要分為1、2、3共3種亞型）及其下游效應(yīng)分子組成^[32]。

在細(xì)胞外環(huán)境中，PI3K的激活主要由受體酪氨酸激酶、GPCR或Ras蛋白介導(dǎo)。當(dāng)配體與受體結(jié)合后，受體發(fā)生構(gòu)象改變并自我磷酸化，為PI3K復(fù)合物提供結(jié)合位點(diǎn)^[33]。隨后，PI3K利用其催化亞基將細(xì)胞膜上的磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（phosphatidylinositol- 4，5-biphosphate，PIP2）磷酸化生成磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositol-3，4，5-trisphosphate，PIP3），顯著提高膜上PIP3的局部濃度。作為關(guān)鍵信號分子，PIP3通過與含有pleckstrin homology（PH）結(jié)構(gòu)域的Akt結(jié)合，將其募集至細(xì)胞膜^[34]。在這一過程中，Akt的PH結(jié)構(gòu)域?qū)IP3具有高親和力，這一結(jié)合促使Akt在細(xì)胞膜上與3-磷酸肌醇依賴性激酶-1相互作用^[35]。3-磷酸肌醇依賴性激酶-1首先在Akt的Thr308位點(diǎn)磷酸化，使其獲得部分活性；隨后，丙酮酸脫氫酶激酶2或功能相似的激酶（如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物2）對Akt的Ser473位點(diǎn)進(jìn)行磷酸化，促使其完全激活。激活后的Akt可通過磷酸化多種下游效應(yīng)蛋白，調(diào)控細(xì)胞增殖、存活、代謝及遷移等多項(xiàng)關(guān)鍵生物過程，對維持正常生理功能及參與病理狀態(tài)的發(fā)生起核心調(diào)控作用^[36]。

3.2 "PI3K/Akt信號通路對腱骨愈合的影響

3.2.1 "促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化 "PI3K/Akt信號通路對成骨細(xì)胞的增殖、分化和存活有重要調(diào)控作用^[37]。當(dāng)TGF-β1與細(xì)胞表面受體結(jié)合后，可啟動一系列信號傳導(dǎo)，激活PI3K。PI3K將PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3，吸引Akt至細(xì)胞膜并促使其磷酸化激活。激活后的Akt通過磷酸化作用影響多個下游分子，如GSK-3β、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和Bcl-2相關(guān)死亡促進(jìn)因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和存活過程。具體而言，TGF-β1借助PI3K/Akt/mTOR/核糖體蛋白S6激酶1信號通路顯著增強(qiáng)成骨細(xì)胞的存活能力，促進(jìn)其向成骨系分化，并提高細(xì)胞的遷移活性^[38]。在腱骨愈合過程中，成骨細(xì)胞的增殖和分化對新骨的形成至關(guān)重要。

3.2.2 "抑制骨吸收 "抑制PI3K可顯著影響破骨細(xì)胞的骨吸收功能。Lee等^[39]發(fā)現(xiàn)使用PI3K特異性抑制劑LY294002可顯著減少核因子κB受體活化因子配體/巨噬細(xì)胞集落刺激因子誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞產(chǎn)生。LY294002通過抑制PI3K活性，阻止PIP3生成，抑制Akt激活。這種抑制作用可減少破骨細(xì)胞的分化和存活，降低其骨吸收能力。抑制PI3K還可通過影響破骨細(xì)胞的細(xì)胞骨架重排和細(xì)胞黏附，進(jìn)一步抑制其骨吸收功能。

3.2.3 "促進(jìn)肌腱修復(fù) "Lu等^[40]發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸通過增強(qiáng)整合素α5β1-PI3K/Akt信號通路，促進(jìn)肌腱干細(xì)胞/祖細(xì)胞的存活與肌腱生成性分化，減輕氧化應(yīng)激，有效促進(jìn)肌腱損傷后的修復(fù)。

3.2.4 "調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng) "PI3K/Akt信號通路在炎癥反應(yīng)中也發(fā)揮關(guān)鍵作用。PI3K/Akt信號通路被激活后，可通過雙重機(jī)制協(xié)調(diào)炎癥反應(yīng)。①PI3K/Akt信號通路可抑制Toll樣受體/核因子κB信號通路，減少M(fèi)1型巨噬細(xì)胞極化及IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子的分泌；②PI3K/Akt信號通路可激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化并上調(diào)IL-10、TGF-β等抗炎因子水平^[41]。此外，PI3K/Akt信號通路還可激活核因子紅系2相關(guān)因子2抗氧化機(jī)制，減少活性氧的生成，并抑制線粒體凋亡因子釋放，降低細(xì)胞凋亡和氧化損傷^[42]。

4" TGF-β/Smad與Wnt/β-catenin信號通路交叉調(diào)控對腱骨愈合的影響

在腱骨界面愈合及骨組織再生過程中，TGF-β/Smad與Wnt/β-catenin信號通路常協(xié)同發(fā)揮調(diào)控作用。研究表明機(jī)械刺激可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2表型極化，進(jìn)而分泌TGF-β1，促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨方向分化，有助于腱骨結(jié)合部的穩(wěn)定重建。同時，Wnt信號通路的激活可顯著促進(jìn)成骨細(xì)胞的黏附、增殖及分化。Wnt激動劑BML-284的持續(xù)釋放還可促進(jìn)血管生成，為骨修復(fù)提供必要的血供與結(jié)構(gòu)支持^[43]。Zhou等^[44]研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1可通過激活素受體樣激酶5（activin receptor-like kinase 5，ALK5）/ Smad3、蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）及PI3K信號通路穩(wěn)定β-catenin，同時經(jīng)ALK5/PKA/JNK軸抑制骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化，提示TGF-β與Wnt/β-catenin信號通路在骨生成調(diào)控中存在復(fù)雜的交互作用。總體而言，TGF-β信號更傾向于介導(dǎo)軟骨化及纖維結(jié)締層的形成，Wnt/β-catenin信號通路主要驅(qū)動骨形成及血管生成，二者在腱骨界面以空間分布及時間表達(dá)的差異形式實(shí)現(xiàn)互補(bǔ)性調(diào)控，有助于構(gòu)建功能性梯度結(jié)構(gòu)的過渡區(qū)，提升腱骨愈合的質(zhì)量與力學(xué)性能。

在纖維化及組織損傷修復(fù)過程中，TGF-β/Smad與Wnt/β-catenin信號通路之間亦存在密切的交互調(diào)控關(guān)系，共同參與細(xì)胞分化與ECM的重塑調(diào)節(jié)。研究表明Wnt3a可通過β-catenin依賴性機(jī)制上調(diào)Smad2信號的表達(dá)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，并增強(qiáng)其膠原收縮能力，有助于損傷組織的快速閉合與修復(fù)^[45]。相反，TGF-β在損傷誘導(dǎo)的間充質(zhì)干細(xì)胞及成纖維細(xì)胞中可通過組蛋白去乙酰化酶及泛素-蛋白酶體系統(tǒng)介導(dǎo)的機(jī)制，下調(diào)Wnt信號通路關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子TCF7L2的表達(dá)，從而抑制Wnt/β-catenin信號通路活性，提示其在特定階段的負(fù)調(diào)控作用^[46]。

在慢性纖維化狀態(tài)下，TGF-β1被視為主要致纖維化因子，其通過促進(jìn)ECM大量沉積、抑制基質(zhì)降解等機(jī)制加劇組織瘢痕的形成。Wnt/β-catenin信號通路雖在急性損傷時有助于組織修復(fù)，但在持續(xù)炎癥刺激下與TGF-β1協(xié)同激活，參與肌成纖維細(xì)胞持續(xù)激活與ECM過度重塑，加劇纖維化進(jìn)程^[47]。因此，精準(zhǔn)調(diào)控兩條信號通路之間的相互作用可為抗纖維化治療提供新的靶點(diǎn)與策略。

5" 小結(jié)

TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt信號通路在腱骨愈合這一復(fù)雜的生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。TGF-β/Smad信號通路通過Smad蛋白介導(dǎo)，在肩袖損傷的增殖與重塑階段調(diào)控細(xì)胞增殖、分化及ECM合成，為腱骨愈合提供細(xì)胞基礎(chǔ)和結(jié)構(gòu)支持；Wnt/β-catenin信號通路可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的增殖與分化，穩(wěn)定骨組織代謝；PI3K/Akt信號通路則在成骨細(xì)胞增殖、分化、存活及炎癥反應(yīng)調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用，影響腱骨愈合的炎癥階段和組織修復(fù)過程。

目前研究多集中于單一信號通路的解析，而對這些信號通路間的交互作用及其在腱骨愈合中的協(xié)同調(diào)控機(jī)制研究較少。未來研究應(yīng)深入探索這些信號通路之間的相互作用及其調(diào)控機(jī)制，并結(jié)合生物信息學(xué)技術(shù)，構(gòu)建全面的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這將有助于深入理解腱骨愈合的分子機(jī)制，為腱損傷、肩袖損傷等骨病的臨床治療提供新的策略和方法。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1]"" DARRIEUTORT-LAFFITE C， BLANCHARD F， SOS- LOWSKY L J， et al. Biology and physiology of tendon healing[J]. Joint Bone Spine， 2024， 91（5）： 105696.

[2]"" YANG C， TENG Y， GENG B， et al. Strategies for promoting tendon-bone healing： Current status and prospects[J]. Front Bioeng Biotechnol， 2023， 11： 1118468.

[3]"" RODEO S A， ARNOCZKY S P， TORZILLI P A， et al. Tendon-healing in a bone tunnel. A biomechanical and histological study in the dog[J]. J Bone Joint Surg Am， 1993， 75（12）： 1795–1803.

[4]"" ZHAO X， ZHOU Y， LI J， et al. Opportunities and challenges of hydrogel microspheres for tendon-bone healing after anterior cruciate ligament reconstruction[J]. J Biomed Mater Res B Appl Biomater， 2022， 110（2）： 289–301.

[5]"" DE LARCO J E， TODARO G J. Growth factors from murine sarcoma virus-transformed cells[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 1978， 75（8）：4001–4005.

[6]"" LI Y， LIU X， LIU X， et al. Transforming growth factor-β signalling pathway in tendon healing[J]. Growth Factors， 2022， 40（3-4）： 98–107.

[7]"" AKHURST R J， HATA A. Targeting the TGFβ signalling pathway in disease[J]. Nat Rev Drug Discov， 2012， 11（10）： 790–811.

[8]"" MILLAN F A， DENHEZ F， KONDAIAH P， et al. Embryonic gene expression patterns of TGF beta 1， beta 2 and beta 3 suggest different developmental functions in vivo[J]. Development， 1991， 111（1）： 131–143.

[9]"" JIANG Y， ZHOU X， HU R， et al. TGF-β1-induced Smad2/3/4 activation promotes RELM-β transcription to modulate the endothelium-mesenchymal transition in human endothelial cells[J]. Int J Biochem Cell Biol， 2018， 105： 52–60.

[10] JIN M， SEED R I， CAI G， et al. Dynamic allostery drives autocrine and paracrine TGF-β signaling[J]. Cell， 2024， 187（22）： 6200-6219.

[11] UNGEFROREN H， MARQUARDT J U. Dynamic allostery： A novel mechanism regulating autocrine and paracrine TGF-β signalling[J]. Signal Transduct Target Ther， 2025， 10（1）： 3.

[12] WANG L， LI S， XIAO H， et al. TGF-β1 derived from macrophages contributes to load-induced tendon-bone healing in the murine rotator cuff repair model by promoting chondrogenesis[J]. Bone Joint Res， 2023， 12（3）： 219–230.

[13] JIANG C， SHAO L， WANG Q， et al. Repetitive mechanical stretching modulates transforming growth factor-β induced collagen synthesis and apoptosis in human patellar tendon fibroblasts[J]. Biochem Cell Biol， 2012， 90（5）： 667–674.

[14] KANG Y M， LEE S K， CHUN Y M， et al. Follistatin mitigates myofibroblast differentiation and collagen synthesis of fibroblasts from scar tissue around injured flexor tendons[J]. Yonsei Med J， 2020， 61（1）： 85–93.

[15] ZOU J， YANG W， CUI W， et al. Therapeutic potential and mechanisms of mesenchymal stem cell-derived exosomes as bioactive materials in tendon-bone healing[J]. J Nanobiotechnology， 2023， 21（1）： 14.

[16] ZHOU H， JIANG S， LI P， et al. Improved tendon healing by a combination of Tanshinone ⅡA and miR-29b inhibitor treatment through preventing tendon adhesion and enhancing tendon strength[J]. Int J Med Sci， 2020， 17（8）： 1083–1094.

[17] NUSSE R， VARMUS H E. Many tumors induced by the mouse mammary tumor virus contain a provirus integrated in the same region of the host genome[J]. Cell， 1982， 31（1）： 99–109.

[18] WALCZY?SKA K S， ZHU L， LIANG Y. Insights into the role of the Wnt signaling pathway in the regeneration of animal model systems[J]. Int J Dev Biol， 2023， 67（3）： 65–78.

[19] NUSSE R， CLEVERS H. Wnt/β-catenin signaling， disease， and emerging therapeutic modalities[J]. Cell， 2017， 169（6）： 985–999.

[20] RIOS-ESTEVES J， RESH M D. Stearoyl CoA desaturase is required to produce active， lipid-modified Wnt proteins[J]. Cell Rep， 2013， 4（6）： 1072–1081.

[21] MCGOUGH I J， VINCENT J P. Exosomes in developmental signalling[J]. Development， 2016， 143（14）： 2482–2493.

[22] RIM E Y， CLEVERS H， NUSSE R. The Wnt pathway： From signaling mechanisms to synthetic modulators[J]. Annu Rev Biochem. 2022， 91： 571–598.

[23] FARIN H F， JORDENS I， MOSA M H， et al. Visualization of a short-range Wnt gradient in the intestinal stem-cell niche[J]. Nature， 2016， 530（7590）： 340–343.

[24] JANDA C Y， DANG L T， YOU C， et al. Surrogate Wnt agonists that phenocopy canonical Wnt and β-catenin signalling[J]. Nature， 2017， 545（7653）： 234–237.

[25] ANGERMEIER A， YU D， HUANG Y， et al. Dact1 induces dishevelled oligomerization to facilitate binding partner switch and signalosome formation during convergent extension[J]. Nat Commun， 2025， 16（1）： 2425.

[26] XU L， QIAN Z， WANG S， et al. Galectin-3 enhances osteogenic differentiation of precursor cells from patients with diffuse idiopathic skeletal hyperostosis via Wnt/β-catenin signaling[J]. J Bone Miner Res， 2022， 37（4）： 724–739.

[27] ZHANG S， CHEN L， ZHANG C， et al. Osteoking exerts pro?osteogenic and anti?adipogenic effects in promoting bone fracture healing via EGF/EGFR/HDAC1/Wnt/β? catenin signaling[J]. Int J Mol Med， 2025， 55（5）： 75.

[28] 尚征亞， 曹林忠， 楊浩東， 等. 中醫(yī)藥調(diào)控Wnt/β- catenin信號通路治療激素性股骨頭壞死的研究進(jìn)展[J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志， 2023， 29（20）： 205–213.

[29] 余鵬， 孟東方， 李慧英， 等. 松脂醇二葡萄糖苷激活Wnt/β-catenin信號通路保護(hù)成骨細(xì)胞[J]. 中國組織工程研究， 2025， 29（2）： 339–346.

[30] 伍倩， 譚曉宇， 王怡佳， 等. Wnt/β連環(huán)蛋白信號通路在體表創(chuàng)面愈合中的作用機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 中華燒傷與創(chuàng)面修復(fù)雜志， 2023， 39（2）： 190–195.

[31] WHITMAN M， DOWNES C P， KEELER M， et al. Type Ⅰ phosphatidylinositol kinase makes a novel inositol phospholipid， phosphatidylinositol-3-phosphate[J]. Nature， 1988， 332（6165）： 644–646.

[32] ERSAHIN T， TUNCBAG N， CETIN-ATALAY R. The PI3K/Akt/mTOR interactive pathway[J]. Mol Biosyst， 2015， 11（7）： 1946–1954.

[33] GLAVIANO A， FOO A S C， LAM H Y， et al. PI3K/Akt/ mTOR signaling transduction pathway and targeted therapies in cancer[J]. Mol Cancer， 2023， 22（1）： 138.

[34] HAWKINS P T， STEPHENS L R. PI3K signalling in inflammation[J]. Biochim Biophys Acta， 2015， 851（6）： 882–897.

[35] BAMODU O A， CHANG H L， ONG J R， et al. Elevated PDK1 expression drives PI3K/Akt/MTOR signaling promotes radiation-resistant and dedifferentiated phenotype of hepatocellular carcinoma[J]. Cells， 2020， 9（3）： 746.

[36] 史東梅， 董明， 陸穎， 等. PI3K/Akt信號通路與骨破壞：問題與機(jī)制[J]. 中國組織工程研究， 2020， 24（23）： 3716–3722.

[37] STA?CZAK M， KACPRZAK B， GAWDA P. Tendon cell biology： Effect of mechanical loading[J]. Cell Physiol Biochem， 2024， 58（6）： 677–701.

[38] ZHANG Z， ZHANG X， ZHAO D， et al. TGF?β1 promotes the osteoinduction of human osteoblasts via the PI3K/Akt/mTOR/S6K1 signalling pathway[J]. Mol Med Rep， 2019， 19（5）： 3505–3518.

[39] LEE S E， WOO K M， KIM S Y， et al. The phosphatidy- linositol 3-kinase， p38， and extracellular signal-regulated kinase pathways are involved in osteoclast differentiation[J]. Bone， 2002， 30（1）： 71–77.

[40] LU K， ZHOU M， WANG L， et al. N-acetyl-L-cysteine facilitates tendon repair and promotes the tenogenic differentiation of tendon stem/progenitor cells by enhancing the integrin α5/β1/PI3K/Akt signaling[J]. BMC Mol Cell Biol， 2023， 24（1）： 1.

[41] XIA T， FU S， YANG R， et al. Advances in the study of macrophage polarization in inflammatory immune skin diseases[J]. J Inflamm （Lond）， 2023， 20（1）： 33.

[42] ZHANG B， ZENG M， LI B， et al. Arbutin attenuates LPS-induced acute kidney injury by inhibiting inflammation and apoptosis via the PI3K/Akt/Nrf2 pathway[J]. Phytomedicine， 2021， 82： 153466.

[43] XU Z， XU W， ZHANG T， et al. Mechanisms of tendon- bone interface healing： Biomechanics， cell mechanics， and tissue engineering approaches[J]. J Orthop Surg Res， 2024， 19（1）： 817.

[44] ZHOU S. TGF-β regulates β-catenin signaling and osteoblast differentiation in human mesenchymal stem cells[J]. J Cell Biochem， 2011， 112（6）： 1651–1660.

[45] CARTHY J M， GARMAROUDI F S， LUO Z， et al. Wnt3a induces myofibroblast differentiation by upregulating TGF-β signaling through Smad2 in a β-catenin-dependent manner[J]. PLoS One， 2011， 6（5）： e19809.

[46] CONTRERAS O， SOLIMAN H， THERET M， et al. TGF-β-driven downregulation of the transcription factor TCF7L2 affects Wnt/β-catenin signaling in PDGFRα⁺ fibroblasts[J]. J Cell Sci， 2020， 133（12）： jcs242297.

[47] SOMANADER D V N， ZHAO P， WIDDOP R E， et al. The involvement of the Wnt/β-catenin signaling cascade in fibrosis progression and its therapeutic targeting by relaxin[J]. Biochem Pharmacol， 2024， 223： 116130.

• 2025–04–29）

（修回日期：2025–08–18）

（上接第134頁）

[35] Ohtori S， Inoue G， Ito T， et al. Tumor necrosis factor-immunoreactive cells and PGP 9.5-immunoreactive nerve fibers in vertebral endplates of patients with discogenic low back pain and Modic type 1 or type 2 changes on MRI[J]. Spine （Phila Pa 1976）， 2006， 31（9）： 1026–1031.

[36] 莊汝杰， 陳冠軍， 莊偉， 等. 腰椎ModicⅠ、Ⅱ型面積改變率與TNF-α相關(guān)性研究[J]. 浙江醫(yī)學(xué)， 2013， 35（20）： 1799–1801.

[37] Gjefsen E， Br?ten L C， Ponzi E， et al. Efficacy of a tumor necrosis factor inhibitor in chronic low-back pain with Modic type 1 changes： A randomized controlled trial[J]. Arthritis Rheumatol， 2025， 77（5）： 615–623.

[38] Mengis T， Bernhard L， Nüesch A， et al. The expression of Toll-like receptors in cartilage endplate cells： A role of Toll-like receptor 2 in pro-inflammatory and pro-catabolic gene expression[J]. Cells， 2024， 13（17）： 1402.

[39] Xiong C， Huang B， Cun Y， et al. Migration inhibitory factor enhances inflammation via CD74 in cartilage end plates with Modic type 1 changes on MRI[J]. Clin Orthop Relat Res， 2014， 472（6）： 1943–1954.

[40] Beaudreuil J， Dieude P， Poiraudeau S， et al. Disabling chronic low back pain with Modic type 1 MRI signal： Acute reduction in pain with intradiscal corticotherapy[J]. Ann Phys Rehabil Med， 2012， 55（3）： 139–147.

[41] Dudli S， Karol A， Giudici L， et al. CD90-positive stromal cells associate with inflammatory and fibrotic changes in Modic changes[J]. Osteoarthr Cartil Open， 2022， 4（3）： 100287.

[42] Heggli I， Epprecht S， Juengel A， et al. Pro- fibrotic phenotype of bone marrow stromal cells in Modic type 1 changes[J]. Eur Cell Mater， 2021， 41： 648–667.

[43] Dudli S， Sing D C， Hu S S， et al. ISSLS PRIZE IN BASIC SCIENCE 2017： Intervertebral disc/bone marrow cross-talk with Modic changes[J]. Eur Spine J， 2017， 26（5）： 1362–1373.

[44] Takada T， Nishida K， Doita M， et al. Fas ligand exists on intervertebral disc cells： A potential molecular mechanism for immune privilege of the disc[J]. Spine （Phila Pa 1976）， 2002， 27（14）： 1526–1530.

[45] Satoh K， Konno S， Nishiyama K， et al. Presence and distribution of antigen-antibody complexes in the herniated nucleus pulposus[J]. Spine （Phila Pa 1976）， 1999， 24（19）： 1980–1984.

[46] Han C， Wang T， Jiang H Q， et al. An animal model of Modic changes by embedding autogenous nucleus pulposus inside subchondral bone of lumbar vertebrae[J]. Sci Rep， 2016， 6： 35102.

[47] DUDLI S， LIEBENBERG E， MAGNITSKY S， et al. Modic type 1 change is an autoimmune response that requires a proinflammatory milieu provided by the ‘Modic disc’[J]. Spine J， 2018， 18（5）： 831–844.

（收稿日期：2025–04–04）

（修回日期：2025–05–29）

通信作者：蔣濤，電子信箱：doctorjt88＠163.com