柴胡疏肝散合左金丸治療反流性食管炎的研究進(jìn)展

[摘要] 反流性食管炎是胃食管反流病的內(nèi)鏡陽(yáng)性表現(xiàn)，發(fā)病機(jī)制主要涉及食管下括約肌功能障礙、胃腸動(dòng)力異常及炎癥反應(yīng)等。近年來(lái)，中醫(yī)藥因其整體、多效調(diào)節(jié)作用，在反流性食管炎防治中發(fā)揮重要作用。多項(xiàng)研究表明柴胡疏肝散合左金丸在改善反流性食管炎臨床癥狀的同時(shí)，還可通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)胃食管動(dòng)力、抑制胃酸分泌、抗炎及促進(jìn)食管黏膜修復(fù)等。本文對(duì)柴胡疏肝散合左金丸治療反流性食管炎的臨床與實(shí)驗(yàn)研究成果進(jìn)行綜述，并探討其作用機(jī)制，以期為反流性食管炎的中醫(yī)藥防治提供理論依據(jù)及新的發(fā)展思路。

[關(guān)鍵詞] 柴胡疏肝散；左金丸；反流性食管炎；中醫(yī)藥機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R256.3" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.25.024

反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）是一種胃十二指腸內(nèi)容物反流至食管致使食管黏膜糜爛、潰瘍的疾病。近年來(lái)隨著生活方式的改變與肥胖率的上升，胃食管反流病的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)。研究顯示中國(guó)RE檢出率為10%～15%^[1]。長(zhǎng)期反流可導(dǎo)致食管糜爛、潰瘍、狹窄，嚴(yán)重者發(fā)展為巴雷特食管甚至食管腺癌。此外，RE的危害不僅局限于食管，還可引起慢性咳嗽、哮喘、咽喉炎等食管外并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為RE的發(fā)病機(jī)制涉及食管下括約肌功能異常、食管清除能力降低、胃排空延遲、胃酸分泌異常及食管黏膜屏障受損等多種因素。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)RE的治療手段已較為成熟，主要包括質(zhì)子泵抑制劑、H₂受體拮抗劑、促動(dòng)力藥物及抗反流手術(shù)等。但目前仍存在部分患者療效欠佳或適用受限、長(zhǎng)期使用易耐藥及可能增加腸道感染、骨質(zhì)疏松、低鎂血癥、維生素B₁₂缺乏的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)^[2]；且西醫(yī)治療單純以控制癥狀為主，未能從胃腸激素調(diào)節(jié)、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等方面根本改善食管下括約肌功能異常，疾病復(fù)發(fā)率較高。

近年來(lái)，中醫(yī)藥事業(yè)的迅速發(fā)展使得RE的診療更具多面性及精準(zhǔn)性，可充分發(fā)揮其整體調(diào)節(jié)、不良反應(yīng)小、療效持久等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。柴胡疏肝散具有疏肝解郁、行氣止痛的功效。關(guān)于其來(lái)源，目前并不統(tǒng)一，各醫(yī)家廣泛使用《景岳全書(shū)》^[3]之組方（柴胡、陳皮各6g，川芎、香附、枳殼、芍藥各4.5g，炙甘草1.5g），七藥成方治以“疏中兼養(yǎng)、行中寓補(bǔ)”。左金丸具有清瀉肝火、降逆止嘔的作用，出自元代朱震亨所著《丹溪心法》^[4]；由黃連6兩、吳茱萸1兩組成，6∶1的經(jīng)典比例符合“實(shí)則瀉其子”的五行理論。兩方合用共奏疏肝泄熱、和胃降逆之效，是治療肝胃郁熱型RE的經(jīng)典合方，可從多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)對(duì)RE進(jìn)行綜合治理，在有效緩解臨床癥狀的同時(shí)改善食管黏膜損傷，調(diào)節(jié)機(jī)體整體功能狀態(tài)。兩方合用以“疏–清–和”之協(xié)同效應(yīng)，針對(duì)肝胃郁熱型RE發(fā)揮出比單一方劑更顯著的治療效果。因此，本文從中醫(yī)藥對(duì)RE病因病機(jī)認(rèn)識(shí)入手，對(duì)柴胡疏肝散合左金丸（以下簡(jiǎn)稱“合方”）治療RE的臨床及機(jī)制研究進(jìn)行綜述，深入探析合方治療RE的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，為中醫(yī)理論指導(dǎo)下的RE研究提供參考。

1" 中醫(yī)對(duì)RE病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

RE在中醫(yī)學(xué)中并無(wú)確切病名，根據(jù)其反酸、燒心、胸骨后灼燒感等臨床癥狀，可將其歸屬于“吐/吞酸”“嘈雜”“食管癉”“胸痹”等范疇。RE病位主要涉及胃和食管，并與肝、膽、脾等臟腑密切相關(guān)。RE的核心病機(jī)可追溯至《素問(wèn)·至真要大論》“諸逆沖上，皆屬于火”的經(jīng)典論述^[5]。現(xiàn)代醫(yī)家則多以“胃失和降、胃氣上逆”概之^[6]；認(rèn)為其以肝胃氣機(jī)失調(diào)為本、痰瘀熱結(jié)為標(biāo)，呈現(xiàn)出本虛標(biāo)實(shí)的動(dòng)態(tài)演變進(jìn)程^[7]。RE的發(fā)病責(zé)之脾胃虛弱、氣機(jī)升降失常；情志內(nèi)傷肝膽，橫逆犯胃，久郁化熱；或是寒邪凝滯、停克脾胃及飲食不節(jié)等多種因素。其中，肝氣郁結(jié)可致木橫乘土，胃失和降；嗜食肥甘則釀生濕熱，阻滯中焦。研究表明中國(guó)胃食管反流病患者合并焦慮、抑郁的患病率分別為41%、37%^[8]；這與“肝郁化火”理論高度契合。《景岳全書(shū)》^[3]強(qiáng)調(diào)“吞酸雖為小疾，然可暫而不可久”。以上均揭示早期干預(yù)對(duì)阻斷RE病理進(jìn)程的重要意義。當(dāng)前，關(guān)于RE的辨證分型并不統(tǒng)一。《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識(shí)（2023）》^[9]將其分為肝胃郁熱證、膽火上逆證、氣郁痰阻證、胸陽(yáng)不振證、中虛氣逆證、脾胃濕熱證、胃陰不足證7種證型。《胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)（2025年）》^[10]則將其分為肝胃不和證、肝胃郁熱證、中虛氣逆證、氣郁痰阻證、氣滯血瘀證、寒熱錯(cuò)雜證6種證型。臨證中除去性別及地區(qū)差異等，以肝胃郁熱證和肝胃不和證最常見(jiàn)。

2" 合方治療RE的臨床研究

近年來(lái)，眾多臨床研究使用合方治療肝胃郁熱型RE，相較于單純西藥治療，合方對(duì)促進(jìn)食管黏膜修復(fù)、減少?gòu)?fù)發(fā)、改善患者焦慮和抑郁情緒等具有優(yōu)勢(shì)。宋博媛^[11]將71例肝胃郁熱型RE患者隨機(jī)分為合方治療組和單純奧美拉唑?qū)φ战M，研究顯示合方治療組在改善患者中醫(yī)證候、提高治療總有效率和胃鏡療效等方面均優(yōu)于對(duì)照組。迪力庫(kù)馬爾·馬坎^[12]研究發(fā)現(xiàn)合方加減相較于單純雷貝拉唑?qū)Ω纳婆R床癥狀及緩解患者焦慮、抑郁情緒具有較強(qiáng)的治療優(yōu)勢(shì)，尤其適用于肝郁日久化火犯胃之RE。徐翠^[13]將60例RE患者分為兩組，對(duì)照組給予艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予合方加減治療，療程均為8周。結(jié)果顯示治療組總有效率達(dá)96.67%，顯著高于對(duì)照組的76.67%；胃鏡下食管黏膜改善情況治療組更佳；遠(yuǎn)期療效方面，治療組復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組。

3" 合方治療RE的機(jī)制研究

3.1" 調(diào)節(jié)胃食管動(dòng)力

食管下括約肌功能障礙是RE發(fā)病的關(guān)鍵病理機(jī)制^[14]。胃食管動(dòng)力不足易引起食管下括約肌發(fā)生一過(guò)性松弛。研究表明合方可通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)胃食管動(dòng)力，減少反流的發(fā)生。其中胃腸道Cajal間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cell of Cajal，ICC）為胃腸運(yùn)動(dòng)的起搏點(diǎn)。上官定等^[15]分別給予RE大鼠模型合方及雷貝拉唑合枸櫞酸莫沙必利治療，結(jié)果證實(shí)合方可通過(guò)激活干細(xì)胞因子/酪氨酸蛋白激酶受體c-Kit信號(hào)通路改善胃食管動(dòng)力相關(guān)ICC形態(tài)，維持ICC功能，進(jìn)而調(diào)節(jié)胃食管動(dòng)力，減少反流的發(fā)生。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明柴胡疏肝散中柴胡、芍藥、枳殼的主要活性成分均對(duì)胃食管動(dòng)力有一定調(diào)節(jié)作用。柴胡中的柴胡皂苷D可通過(guò)鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶β/5'-AMP活化蛋白激酶信號(hào)通路介導(dǎo)鈣離子外流，同時(shí)調(diào)節(jié)胃促生長(zhǎng)素及P物質(zhì)水平，抑制線粒體分裂，改善ICC形態(tài)結(jié)構(gòu)，抑制其過(guò)度自噬，增加胃腸動(dòng)力因子表達(dá)，調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌的收縮與舒張，增強(qiáng)食管蠕動(dòng)，促進(jìn)食管排空^[16]。白芍中的芍藥苷可通過(guò)調(diào)節(jié)乙酰膽堿活性促進(jìn)胃腸動(dòng)力^[17]。枳殼中的橙皮苷、柚皮苷可加快功能性消化不良模型大鼠胃排空率、小腸碳末推進(jìn)率，升高血清中胃泌素（gastrin，GAS）、胃動(dòng)素水平，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)及排空，興奮胃腸道平滑肌，增加其收縮幅度和張力減少反流的發(fā)生^[18]。

3.2" 抑制胃酸分泌

胃酸分泌過(guò)多是RE發(fā)生發(fā)展的重要因素之一，合方可從多個(gè)層面抑制胃酸分泌，減輕胃酸對(duì)食管黏膜的損傷；尤以左金丸抑酸效果甚佳。沈祥春等^[19]收集RE模型大鼠胃液，觀察發(fā)現(xiàn)左金丸總生物堿可有效抑制胃酸分泌及胃蛋白酶活性，在減少GAS分泌的同時(shí)增加胃黏膜前列腺素E₂的分泌。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)黃連所含黃連堿及小檗堿、吳茱萸所含吳茱萸堿均可通過(guò)抑制胃酸分泌發(fā)揮質(zhì)子泵抑制劑作用。吳茱萸堿可通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道的神經(jīng)內(nèi)分泌功能，抑制胃酸分泌細(xì)胞活性，同時(shí)調(diào)節(jié)胃排空，減少胃內(nèi)食物停留時(shí)間，降低胃酸分泌的刺激因素^[20]。此外，柴胡疏肝散中芍藥與甘草相合具有較強(qiáng)的解痙止痛作用，可通過(guò)緩解胃部平滑肌痙攣、減少胃酸分泌刺激，間接抑制胃酸分泌^[21]。

3.3" 抗炎及黏膜保護(hù)

持續(xù)的胃食管反流可激活炎癥反應(yīng)，引起食管黏膜損傷及屏障功能受損。柴胡疏肝散及左金丸均對(duì)RE具有顯著的抗炎和黏膜保護(hù)作用。孟宗德等^[22]探究發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散可激活Toll樣受體4/核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號(hào)通路發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，減輕RE大鼠食管黏膜炎癥，改善其病理狀態(tài)、增強(qiáng)食管上皮屏障功能。此外，合方中的主要抗炎活性物質(zhì)在抑制炎癥反應(yīng)的同時(shí)可有效促進(jìn)食管黏膜修復(fù)及愈合。柴胡中的柴胡皂苷可抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，如下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α介導(dǎo)的環(huán)加氧酶-2表達(dá)，減少前列腺素E₂的產(chǎn)生，抑制相關(guān)炎癥因子的合成^[23]。枳殼中的橙皮苷可降低丙二醛和髓過(guò)氧化物酶水平，修復(fù)受損的食管上皮，促進(jìn)黏膜愈合及屏障功能恢復(fù)^[24]。黃連中的黃連素可通過(guò)降低P物質(zhì)及腫瘤壞死因子-α等促炎因子表達(dá)，抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）3、STAT1和NF-κB的磷酸化等關(guān)鍵炎癥途徑，發(fā)揮保護(hù)黏膜免受炎癥損傷的作用^[25]。

4" 小結(jié)與展望

綜上，RE是具有高發(fā)病率及高復(fù)發(fā)率的消化系統(tǒng)疾病，病因復(fù)雜，演變多樣。西醫(yī)治療存在一定的局限性。合方在RE的臨床與實(shí)驗(yàn)研究中所取得的成果豐富、內(nèi)容多樣。臨床研究證實(shí)合方可顯著提高RE患者的治療有效率，相較于單純西藥治療，在促進(jìn)食管黏膜修復(fù)、減少?gòu)?fù)發(fā)、改善患者焦慮、抑郁情緒等方面發(fā)揮優(yōu)勢(shì)，尤其適用于肝胃郁熱及肝胃不和型RE。機(jī)制研究表明合方主要通過(guò)調(diào)節(jié)胃食管動(dòng)力、抑制胃酸分泌及抗炎、黏膜保護(hù)作用，發(fā)揮多層次、多靶點(diǎn)的綜合治療效應(yīng)。但目前仍存在樣本量小、缺乏長(zhǎng)期隨訪及機(jī)制研究深度不足等問(wèn)題。未來(lái)可開(kāi)展多中心、大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究；加強(qiáng)長(zhǎng)期隨訪；積極探究合方治療RE的多中心、多靶點(diǎn)機(jī)制；探索合方與其他治療方法的聯(lián)合應(yīng)用等，為RE中醫(yī)藥治療提供更有力的數(shù)據(jù)支持，推動(dòng)中醫(yī)藥防治RE持續(xù)深入發(fā)展。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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• 2025–04–30）

（修回日期：2025–08–18）

基金項(xiàng)目：江蘇省鹽城市衛(wèi)生健康委員會(huì)2024年度醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目（YK2024045）

通信作者：黃河，電子信箱：yellowriver1027@163.com