基于FDA不良事件報告系統對德曲妥珠單抗不良事件信號的挖掘與分析

[摘要] 目的 對德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）相關不良事件數據進行挖掘，為其臨床管理及不良事件處理提供參考。方法 基于美國食品藥品監督管理局不良事件報告系統（Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，FAERS）數據庫，提取T-DXd上市后至2024年第4季度呈報的數據，通過比例失衡法中報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法對T-DXd相關不良事件數據進行挖掘與分析。結果 通過FAERS數據庫共獲得T-DXd相關不良事件13 134例次。胃腸系統疾病占比最多，共2348個不良反應信號，占比17.88%。發生頻次較高的不良反應為惡心（n=809）、間質性肺疾?。?em>n=732）、疲勞（n=579），ROR值最高的為李斯特菌胃腸炎（ROR=1228.74）。死亡病例數較高的為間質性肺疾?。?26例）、肺部炎癥（90例）、惡心（67例）。結論 通過挖掘T-DXd真實世界相關不良事件的數據，提示治療期間應密切監測肺功能、心功能、血常規等，對相應并發癥早診斷、早治療。

[關鍵詞] 德曲妥珠單抗；美國食品藥品監督管理局不良事件報告系統；惡心；間質性肺疾病

[中圖分類號] R917" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.25.017

Mining and analysis of adverse drug reaction signals of trastuzumab deruxtecan based on the FDA Adverse Event Reporting System

ZHANG Zhuo¹， FU Datian²， YANG Min³， CAI Yizheng¹， GU Anqi¹， WANG Weifeng¹

1.Department of Radiotherapy， Hainan Cancer Hospital， Haikou 570100， Hainan， China; 2.Department of Pharmacy， Hainan Women and Children’s Medical Center， Haikou 570206， Hainan， China; 3.Department of Medical Oncology， Hainan Cancer Hospital， Haikou 570100， Hainan， China

[Abstract] Objective The data related to adverse drug reaction of trastuzumab deruxtecan （T-DXd） were mined to provide references for its clinical management and adverse event handling. Methods Based on the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System （FAERS） database， the data reported from the post-marketing period of T-DXd until the fourth quarter of 2024 were extracted. The proportion imbalance method， specifically the reporting odds ratio （ROR） method， was used to mine and analyze the data related to adverse events of T-DXd. Results A total of 13 134 cases of adverse events related to T-DXd were obtained from the FAERS database. Gastrointestinal disorders were the most common， with 2348 adverse reaction signals， accounting for 17.88%. The most frequent adverse reactions were nausea （n=809）， interstitial lung disease （n=732）， and fatigue （n=579）. The one with the highest ROR value was Listeriosis gastroenteritis （ROR=1228.74）. The highest number of deaths were from interstitial lung disease （226）， pneumonitis （90）， and nausea（67）. Conclusion By mining data on real-world adverse drug reaction related to T-DXd， suggests that pulmonary function， cardiac function， complete blood count and other parameters should be closely monitored during treatment for early diagnosis and treatment of corresponding complications.

[Key words] Trastuzumab deruxtecan; Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System; Nausea; Interstitial lung disease

德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）是由重組人源化抗人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）單克隆抗體曲妥珠單抗、基于四肽的可裂解連接子和具有膜滲透性的有效載荷拓撲異構酶Ⅰ抑制劑組成的新型抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC）^[1]。T-DXd于2019年12月經美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準上市，在多個瘤種治療中均發揮重要作用。約20%的乳腺癌患者在使用T-DXd治療時可發生間質性肺疾病、肺炎、嘔吐、惡心等嚴重不良事件^[2]。該藥物在臨床應用的時間較短，全面了解T-DXd相關不良事件的特點有助于臨床有效的管理。本研究通過對FDA不良事件報告系統（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）數據庫收集的T-DXd相關不良事件數據進行挖掘，分析該藥物上市后的藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）信號，為其臨床管理及不良事件處理提供參考。

1" 資料與方法

1.1 "數據提取

本研究數據來源于FAERS數據庫，下載T-DXd上市后至2024年第4季度原始ASCⅡ數據包，進行數據挖掘及統計分析。FAERS數據庫中不良事件采用《監管活動醫學詞典》中的首選術語進行描述。本研究獲取最新版本《監管活動醫學詞典》中的系統器官分類（system organ class，SOC）和首選術語進行后續分析。

1.2 "數據挖掘與統計分析

本研究采用SAS 9.4進行統計分析，SAS軟件是FDA官網推薦的進行FAERS數據庫挖掘的統計分析軟件之一。通過比例失衡法中的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法進行統計分析。ROR通過構建四格表，檢測藥物不良事件信號。

2" 結果

2.1 "T-DXd相關不良事件的篩選流程

在數據庫中，每例患者（一份報告）均會有唯一的“首要懷疑”藥物。本研究中患者首要懷疑藥物為T-DXd則納入目標藥物人群。提取T-DXd上市后至2024年第4季度呈報的數據，其中目標藥物人群患者數量5601例，發生不良事件13 134例次。

2.2 "T-DXd相關不良事件的基本情況

T-DXd相關不良事件報告中，女性患者4376例（78.13%），男性患者509例（9.09%）。上報年份主要為2024年度（2250例，40.17%）。報告者多為醫師（3132例，55.92%）和藥師（1537例，27.44%）。數據主要來源于美國（2420例，43.21%）、加拿大（980例，17.50%）、日本（637例，11.37%）。主要病種為乳腺癌（3773例，67.27%）、胃癌（388例，6.93%）、肺癌（174例，3.11%）。見表1。

2.3 "T-DXd不良事件發生頻率及ROR值

T-DXd發生頻次前10位的不良事件依次為惡心、間質性肺疾病、疲勞、嘔吐、腹瀉、肺部炎癥、脫發、食欲減退、呼吸困難、中性粒細胞減少癥。ROR值較高的不良事件為李斯特菌胃腸病、間質性肺異常、尿路造口并發癥、涎液化糖鏈抗原-6（Krebs von den Lungen-6，KL-6）增加。需注意的是，腹水（n=95，ROR=11.46）、胸腔積液（n=94，ROR=5.38）等未在藥品說明書中出現。見圖1、2。

2.4 "T-DXd不良事件系統器官

本研究發現有信號的SOC共24個，具體信號數及其占比情況見圖3。其中胃腸系統疾病的占比最高，共計2348例不良反應信號，占比17.88%。此外，還有呼吸系統、胸及縱隔疾?。?138例，16.28%）、全身性疾病及給藥部位各種反應（1712例，13.03%）、各類檢查（1203例，9.16%）、感染及侵染類疾?。?36例，7.13%）、血液及淋巴系統疾?。?25例，7.04%）等。

2.5 "T-DXd不良事件患者結局

T-DXd相關不良事件結局中，需住院治療1663例（29.69%）、危及生命263例（4.7%）、死亡877例（15.66%）、殘疾60例（1.07%）、其他嚴重的重要醫療事件2727例（48.69%）。因數據庫中嚴重報告結局為多選項，因此各項例數之和不等于嚴重報告的例數。圖4列出不良事件報告頻數排名前30的ADR各結局的具體病例數；從中可看出死亡病例數最高的ADR依次為間質性肺疾病（226例）、肺部炎癥（90例）、惡心（67例）、感染性肺炎（63例）、發熱性中性粒細胞減少癥（46例）、食欲減退（46例）。雖然胃腸系統疾病為占比最多的不良反應，但呼吸系統、胸及縱隔疾病中死亡病例最多，在臨床抗腫瘤治療時應密切監測病情變化，及時發現不良反應，做到早診斷早治療，減少嚴重并發癥的發生。

3 "討論

T-DXd于2019年12月經FDA批準上市。2023年2月21日經中國國家藥品監督管理局批準上市。在乳腺癌、胃癌、肺癌等多個癌種中均發揮重要作用，并得到越來越多的應用。經典的DESTINY-Breast系列研究提示T-DXd在HER-2陽性或低表達的不可切除和/或轉移性乳腺癌患者中較傳統治療有明顯獲益。本研究基于FAERS數據庫，獲得T-DXd相關的基本信息及常見SOC、ADR信號。發現不良事件報告中，女性患者顯著多于男性患者，這可能與T-DXd獲批的適應證主要為乳腺癌有關，且本研究所提取數據中主要病種亦為乳腺癌。同時發現SOC及ADR信號主要集中于胃腸道、呼吸、全身疾病等，包括惡心、間質性肺疾病、疲乏、嘔吐等，與藥品說明書中提示的不良反應基本一致，證明本研究方法的可行性及結果的可靠性。

3.1 "T-DXd相關間質性肺疾病

本研究提示間質性肺疾病的發生與T-DXd高度相關（ROR=67.83）。T-DXd為經典的ADC藥物。研究表明ADC藥物導致間質性肺炎的潛在機制是復雜的，是多因素、多步驟、多種機制相互作用的結果^[3-6]。T-DXd在多個臨床研究中均表現出一定程度的肺毒性，但其發生率與嚴重程度并不一致。DESTINY-Breast01 Ⅱ期臨床研究中184例接受5.4mg/kg T-DXd治療的乳腺癌患者，間質性肺炎發生率15.2%，病死率2.7%^[1]。DESTINY-Breast03及DESTINY-Breast04研究的亞洲人群中，T-DXd組間質性肺疾病發生率分別為10.9%、14.3%，其中≥3級的發生率分別為0.7%、0.7%，無治療相關死亡事件^[7-8]。DESTINY-Lung01研究中，91例非小細胞肺癌患者接受6.4mg/kg T-DXd治療，間質性肺炎發生率26.4%，病死率2.2%^[9]。Powell等^[10]對T-DXd單藥治療的9項臨床試驗進行匯總分析，發現1150例受試者的間質性肺炎發生率為15.4%，其中1～2級為11.9%，5級為2.2%，主要發生于治療開始后的12個月內。綜合上述臨床研究，T-DXd相關間質性肺疾病主要為1～2級，但仍有少量≥3級甚至死亡病例。因此，在患者開始抗腫瘤治療前，應進行胸部影像學與血液學檢查，排查重要的危險因素。在T-DXd治療期間至少每9～12周進行1次高分辨率CT掃描。當出現間質性肺疾病，應考慮使用皮質類固醇治療，后續需調整T-DXd劑量或暫停治療^[11]。因FAERS數據庫未對ADR設置分級，故無法對不良反應進行分級統計?；谏鲜雠R床研究發現間質性肺疾病多為1～2級，但仍有極少數患者發展為3～4級甚至死亡；且似乎隨著T-DXd劑量升高，間質性肺疾病的發生率也相應增加。

3.2 "T-DXd相關胃腸道反應

惡心、嘔吐為T-DXd最常見的胃腸道反應，其中惡心發生頻次最高。DESTINY-Breast03及DESTINY- Breast04研究的亞洲人群中，T-DXd組惡心發生率分別為65.3%、76.2%，其中≥3級發生率分別為4.1%、5.4%^[7-8]。提示在T-DXd治療中大部分患者都會出現惡心等胃腸道反應。因此，抗腫瘤治療前需予以有效的預防惡心、嘔吐的方案。對一般人群，建議地塞米松聯合5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）3受體拮抗劑的二聯方案。對有其他治療嘔吐史或體弱等嘔吐高危人群，建議地塞米松、5-HT3受體拮抗劑聯合神經激肽-1（neurokinin-1，NK1）受體拮抗劑的三聯方案^[11]。WJOG14320B是一項多中心、隨機、雙盲的Ⅱ期臨床研究，旨在評估奧氮平聯合地塞米松及5-HT3受體拮抗劑的三聯療法在預防接受第一周期T-DXd治療患者惡心、嘔吐的有效性，共有168例患者入組。結果提示奧氮平5mg與地塞米松、5-HT3受體拮抗劑聯合使用可有效預防延遲和持續性惡心、嘔吐。需注意的是，奧氮平組中觀察到高血糖、嗜睡等不良事件，但多為低級別^[12]。

3.3 "T-DXd相關新的風險信號

除已知的ADR外，本研究發現部分ADR未被藥品說明書記載。腹水、胸腔積液發生例數較多，但目前未發現相關報道，可能與疾病本身相關，建議持續關注進一步觀察。李斯特菌胃腸炎、尿路造口并發癥、KL-6增加等在說明書中未被提及，但ROR值較高，提示與T-DXd高度相關。李斯特菌胃腸炎和尿路造口并發癥可能與用藥后中性粒細胞減少所致的感染概率增加有關。KL-6是Ⅱ型肺細胞和支氣管上皮細胞在細胞損傷及組織再生反應中表達的糖蛋白，KL-6與肺纖維化有關，可作為其血清診斷標志物；KL-6水平升高與彌漫性肺泡損傷和肺損傷程度相關，通過檢測血液中KL-6水平有助于間質性肺疾病的早診斷、早治療，以改善其不良預后^[13-14]。眼部血腫、眼毒性為另一類新的ADR信號，發病機制尚不明確。有數據顯示藥物相關眼部不良反應通常在抗腫瘤治療2個周期后出現^[15-16]。

3.4" 本研究的局限性

本研究仍存在一些局限性：①FAERS數據庫為自發報告，可能存在數據漏報、低報、錯報、缺失或偏倚等情況；②T-DXd于2019年12月上市，在全球范圍內使用時間較短，有關ADR數據相對缺乏；③數據主要來自歐美和日本，中國上報的數據相對較少；④FAERS數據庫中未對ADR設置分級，無法進行分級統計，只能通過轉歸情況了解其嚴重程度。

本研究通過對FAERS數據庫中T-DXd相關不良事件數據進行挖掘分析，發現T-DXd相關ADR與藥品說明書中提示的不良反應較一致。此外，腹水、胸腔積液、李斯特菌胃腸炎、尿路造口并發癥、KL-6增加、眼部血腫、眼毒性等為藥品說明書中未提及的ADR，建議臨床在使用時，密切關注臨床癥狀、體征和相關檢查檢驗指標，保障患者用藥安全。本研究通過加強對T-DXd不良事件的認識，改善患者用藥體驗，提高用藥依從性，使T-DXd的抗腫瘤療效最大化，為患者帶來更充分的臨床獲益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1]"" MODI S， SAURA C， YAMASHITA T， et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med， 2020， 382（7）： 610–621.

[2]"" INDINI A， RIJAVEC E， GROSSI F. Trastuzumab deruxtecan： Changing the destiny of HER2 expressing solid tumors[J]. Int J Mol Sci， 2021， 22（9）： 4774.

[3]"" 趙翠翠， 張傳桂. 抗體偶聯藥物誘導的間質性肺病的發病機制[J]. 中國腫瘤臨床， 2024， 51（15）： 775–779.

[4]" 林清月， 陳偉， 裴昕蓮， 等. 靶向HER2的抗體偶聯藥德曲妥珠單抗誘導的間質性肺病研究進展[J]. 解放軍醫學雜志， 2024， 49（12）： 1452–1459.