糖尿病神經病變：血脂異常對神經細胞和軸突的影響

[摘要] 糖尿病神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，嚴重影響患者的生活質量和預后。近年來，血脂異常在糖尿病神經病變中的作用逐漸受到關注，其不僅可誘發氧化應激和炎癥反應參與神經損傷，還可通過干擾線粒體功能及軸突運輸引發神經元能量代謝障礙和神經傳導功能障礙。高脂血癥通過損害胰島素信號通路，進一步加劇軸突的營養不良和退行性變。目前，糖尿病神經病變的治療策略主要集中于血糖控制和癥狀緩解，而針對血脂異常及其介導的軸突損傷靶向治療仍處于探索階段。本文系統綜述不同血脂異常介導的神經細胞及軸突損傷在糖尿病神經病變中的分子機制，并深入探討潛在的治療靶點及未來研究方向，以期為臨床預防提供新的理論依據和策略選擇。

[關鍵詞] 糖尿病神經病變；血脂異常；軸突；高脂血癥；糖尿病

[中圖分類號] R587.2" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.25.028

糖尿病是嚴重威脅全球健康的重大公共衛生問題。作為最常見的慢性并發癥之一，糖尿病神經病變（diabetic neuropathy，DN）嚴重影響患者的生活質量和預后。DN的發病機制復雜，涉及高血糖、血脂異常、胰島素抵抗、微循環障礙、線粒體功能障礙、氧化應激及炎癥反應等多重因素^[1]。研究發現血脂異常可通過誘導氧化應激、破壞線粒體功能、干擾能量代謝等機制直接損傷神經細胞和軸突。軸突損傷作為DN的核心病理特征，主要表現為軸突退行性變和神經傳導功能障礙。本文系統闡述血脂異常介導神經細胞及軸突損傷的分子機制，為DN的臨床防治提供新思路。

1" DN的流行病學與病理機制

1.1" 流行病學特征

全球糖尿病的患病率接近50%，預計到2030年全球成年糖尿病患者將達到6.43億^[2]。DN是1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）最為常見的慢性并發癥，以高血糖誘發機體代謝障礙、導致神經系統病變為特征，造成感覺和運動功能障礙、自主神經調節異常，嚴重影響患者的身體健康和生活質量。約50%的糖尿病患者在患病期間可受到周圍神經病變的影響；25%的糖尿病患者可發展為足部潰瘍，嚴重者可發展至截肢^[3-4]。早期診斷和早期防治DN對糖尿病的診療尤為重要。

1.2" 病理機制

在T2DM患者中，DN患病率高達67.6%，且與代謝綜合征相關因素（如肥胖、血脂異常）密切相關^[5]。越來越多的證據表明，嚴格的血糖控制僅減輕T2DM患者的某些微血管并發癥，略微改善患者的周圍神經病變癥狀。血脂異常是周圍神經病變的關鍵因素，其治療對延緩DN進展至關重要^[6]。血脂異常通過多途徑介導軸突損傷，加速神經病變進程。

2" 血脂異常與糖尿病的關系及其在神經病變中的潛在作用

糖尿病前期和T2DM周圍神經病變表現出遠端至近端神經損傷和軸突功能障礙，但潛在的分子機制尚不清楚。臨床研究表明血脂異常通過代謝綜合征導致周圍神經病變，即使在血糖正常的個體中也是如此^[7]。前期實驗表明脂肪飲食誘導周圍神經病變小鼠感覺神經軸突的早期致病事件，包括線粒體功能、軸突傳導和軸突內鈣的改變^[8]。

2.1" 血脂異常與糖尿病的相互作用

血脂異常是T2DM患者中極常見的代謝紊亂現象，血脂管理對降低患者的心血管事件和微血管并發癥風險至關重要^[9]。在中國，T2DM患者的血脂異常患病率高達67.1%，且知曉率、治療率和達標率均處于較低水平^[10]。這種高發的血脂異常主要表現為混合型血脂紊亂，包括空腹和餐后高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平降低及低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平正常或輕度升高^[11]。這種特征性血脂異常與胰島素抵抗密切相關，胰島素抵抗可促進脂肪組織脂解，增加游離脂肪酸向肝臟的轉運，進而刺激極低密度脂蛋白合成與分泌，導致甘油三酯水平升高、HDL-C水平降低^[12]。同時，胰島素抵抗還可影響低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）代謝，促進其氧化修飾，形成致動脈粥樣硬化性小而密低密度脂蛋白（small dense low density lipoprotein，sdLDL）^[13]。這種血脂異常不僅會增加動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險，還可通過脂毒性作用加重胰島素抵抗，形成惡性循環，影響血糖控制的穩 ""定性^[14]。

2.2" 血脂異常對神經微環境的影響

血脂異常可通過多重機制破壞神經微環境穩態，導致神經元損傷和功能障礙。升高的游離脂肪酸和甘油三酯可破壞血神經屏障完整性，導致神經內膜脂質沉積。這種病理改變不僅直接損害施萬細胞功能，還可通過改變神經細胞膜脂質組成影響膜流動性和離子通道功能，最終導致神經傳導異常^[15]。異常脂質譜還可誘導神經內膜微血管內皮功能障礙，引起神經血流灌注不足和缺氧，進一步加重神經元損傷^[16]。血脂異常還可激活神經微環境中的小膠質細胞，釋放促炎細胞因子和趨化因子，這些炎癥介質可直接損傷神經元，或通過影響神經膠質細胞功能間接影響神經元^[17-18]。

2.3" 血脂異常對神經細胞能量代謝的干擾

血脂異常對神經細胞能量代謝的干擾是DN的重要病理機制之一。研究表明高脂血癥可通過干擾線粒體功能，導致游離脂肪酸過度積累，進而抑制葡萄糖氧化途徑中的關鍵酶（如丙酮酸脫氫酶復合體），減少乙酰輔酶A生成、三羧酸循環受阻，最終造成腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）合成下降。此外，血脂異常還可通過破壞胰島素信號通路，激活蛋白激酶Cθ和c-Jun氨基端激酶信號通路，促使胰島素受體底物1的絲氨酸磷酸化，抑制磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）信號傳導，加劇神經細胞的葡萄糖攝取缺陷，進一步加劇神經細胞的能量代謝障礙^[19]。這種能量代謝衰竭是導致軸突損傷和神經傳導功能障礙的關鍵因素。

3" 不同血脂成分異常對神經細胞和軸突的影響

3.1" 膽固醇代謝異常與軸突運輸功能障礙

膽固醇代謝異常通過多重機制影響軸突功能，主要表現為軸突運輸障礙和生長異常。首先，膽固醇穩態失衡可影響驅動蛋白和動力蛋白的功能，干擾軸突運輸系統，導致神經營養因子和細胞器運輸障礙^[20]。其次，高膽固醇水平可導致線粒體功能失調，減少ATP的生成，同時通過影響細胞骨架穩定性，干擾軸突微管功能，進一步加重運輸障礙^[21]。第三，膽固醇代謝異常還可影響膜微域的形成，損害神經生長因子及其受體酪氨酸激酶的信號傳導，導致軸突生長障礙^[22]。這些病理改變最終導致軸突末端營養不良，引發軸突變性和神經退行性病變。

3.2" 甘油三酯堆積對神經細胞能量代謝的干擾

通常血糖控制不佳的T1DM和T2DM患者的血脂異常是類似的，表現為混合型血脂紊亂，以空腹和餐后高甘油三酯血癥為主^[23]。甘油三酯的堆積作為血脂異常的典型表現，可通過多重機制干擾神經細胞能量代謝。過量的甘油三酯在神經細胞內堆積后，其分解產生的大量游離脂肪酸可抑制丙酮酸脫氫酶活性和線粒體脂肪酸氧化過程，減少葡萄糖氧化，導致ATP生成不足^[24]。同時，甘油三酯代謝產生的神經酰胺等脂毒性代謝產物可誘導線粒體膜電位降低，增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生，并通過激活核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3（nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain-containing receptor 3，NLRP3）炎癥小體等炎癥信號通路加劇氧化應激和細胞損傷^[25-26]。這種能量代謝紊亂不僅損害神經細胞功能，還可導致軸突運輸功能障礙和神經元凋亡，最終引發軸突變性和神經退行性變。

3.3" LDL異常對神經細胞和軸突的影響

血糖控制良好的T1DM患者由于長期使用外源性胰島素導致外周高胰島素血癥可引起LDL活性增加，甘油三酯水平正常或降低，高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）水平正常或升高^[12]。研究顯示T1DM患者即便血糖控制良好，其sdLDL水平仍高于正常人^[23]。LDL異常，特別是氧化修飾低密度脂蛋白（oxidized-low density lipoprotein，ox-LDL）對神經細胞和軸突具有多重損害作用。ox-LDL可通過清道夫受體進入神經細胞，誘導線粒體功能障礙，增加ROS產生，導致氧化應激和DNA損傷^[15]。其次，ox-LDL可激活核因子κB和NLRP3炎癥小體信號通路，促進腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β等促炎因子釋放，引發神經炎癥反應^[27]。此外，LDL異常還可影響軸突運輸功能，通過改變膽固醇穩態，損害驅動蛋白和動力蛋白的活性，導致神經營養因子和細胞器運輸障礙^[22]。值得注意的是，sdLDL亞型更易穿透血神經屏障，在神經內膜沉積并誘發局部炎癥反應，直接損傷軸突結構^[28]。這些病理改變最終導致神經元凋亡和軸突變性，在DN進展中發揮重要作用。

3.4" HDL異常對神經細胞和軸突的影響

HDL水平降低或功能異常可通過多種機制損害神經細胞和軸突。首先，HDL不足可削弱其抗炎作用，導致核因子κB信號通路過度激活，促進腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β等促炎因子釋放，加劇神經炎癥反應^[29]。其次，HDL功能異常可降低其抗氧化能力，減少對氧磷酶1等抗氧化酶的活性，使神經細胞更易受到氧化應激損傷^[30]。此外，HDL異常還可影響膽固醇逆向轉運，破壞神經細胞膜和髓鞘的膽固醇穩態，導致軸突運輸功能障礙^[31]。研究表明HDL水平降低可減弱其對鞘氨醇–1–磷酸受體的激活作用，抑制神經細胞存活和軸突再生^[32]。這些病理改變共同導致神經元損傷和軸突變性，在DN進展中起重要作用。

4" 研究局限性與未來發展方向

雖然高血糖仍是主要焦點，但最新研究闡明血脂異常對神經功能障礙的重要影響。血脂異常在DN的發生發展中扮演關鍵角色，其通過復雜的分子機制介導軸突損傷。多種血脂成分異常，包括升高的甘油三酯、氧化型LDL及功能受損的HDL，可通過誘導神經炎癥、加重氧化應激、干擾能量代謝和破壞軸突運輸等多重途徑，導致神經元損傷和軸突變性。這些病理改變共同構成DN的重要發病基礎。

4.1" 研究局限性

目前針對血脂異常的治療策略（如他汀類藥物、貝特類藥物等）在改善DN方面已顯示出一定療效，但仍有許多關鍵問題亟待解決。他汀類藥物雖能有效降低LDL水平，但對神經病變的改善作用有限，且長期使用可增加肌肉不良反應風險^[33]；貝特類藥物可降低甘油三酯，但臨床研究顯示其對神經癥狀的緩解效果不一致。目前的研究多集中于系統性脂質水平的變化，對神經組織中特定脂質類別和水平的改變及其直接作用機制仍不清楚。同時，對早期診斷缺乏特異性強、敏感度高的生物標志物，代謝組學研究發現一些潛在的代謝標志物，但其在臨床應用中的有效性和可靠性仍需進一步驗證。

4.2" 未來發展方向

需要進一步闡明不同血脂成分與神經細胞及軸突損傷的特異性分子機制，特別是脂質代謝紊亂與神經炎癥、氧化應激之間的交互機制^[27]。未來研究應進一步揭示高糖高脂環境下脂質代謝紊亂在神經細胞和軸突中的具體作用機制；探索血神經屏障在脂質代謝異常及血神經屏障功能調節的新靶點^[34]；鑒于不同患者對治療的反應存在差異，開發新型生物標志物和體內成像技術，實現早期診斷和治療監測^[35]。基于組學技術（如脂質組學、代謝組學）的系統生物學研究將有助于發現新的生物標志物和治療靶點^[36]。最后，應重視個體化治療策略的開發，結合基因多態性、表觀遺傳學特征和臨床表型，制定精準的調脂治療方案^[37]。這些研究方向的突破將有助于深入理解血脂異常介導軸突損傷的分子機制，為DN的預防和治療提供新的思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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• 2025–04–28）

（修回日期：2025–08–16）

通信作者：陳駿，電子信箱：1203632575@qq.com