殘余膽固醇對正常LDL-C老年人群頸動脈粥樣硬化斑塊風險的影響

[摘要] 目的 探討殘余膽固醇（remnant cholesterol，RC）水平對正常低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）老年人群頸動脈粥樣硬化斑塊風險的影響。方法 收集2017年3月至2023年1月在泉州市中醫院檢查的正常LDL-C老年人753名，根據RC水平將其分為低RC組及高RC組，繪制Kaplan-Meier風險曲線，采用Cox比例風險回歸模型分析發生頸動脈粥樣硬化斑塊的危險因素。結果 隨訪期間高RC組的斑塊發生風險顯著高于低RC組（Plt;0.001）。Cox比例風險回歸分析顯示，年齡、性別、RC水平及糖化血紅蛋白均為頸動脈粥樣硬化斑塊的獨立影響因素。在全面調整混雜因素后，RC水平對頸動脈粥樣硬化斑塊風險的獨立預測作用依然顯著。結論 RC升高可增加正常LDL-C老年人群頸動脈粥樣硬化斑塊的發生風險。

[關鍵詞] 殘余膽固醇；低密度脂蛋白膽固醇；頸動脈粥樣硬化斑塊；動脈粥樣硬化性心血管疾病

[中圖分類號] R541.4" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.25.006

The impact of remnant cholesterol on the risk of carotid atherosclerotic plaques in elderly individuals with normal LDL-C levels

WANG Li， WU Zhiyang

Department of Cardiovascular Medicine， Quanzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Quanzhou 362000， Fujian， China

[Abstract] Objective To explore the effect of remnant cholesterol （RC） levels on carotid atherosclerotic plaque risk in elderly individuals with normal low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）. Methods A total of 753 elderly individuals with normal LDL-C levels who were examined at Quanzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine from March 2017 to January 2023 were included in the study. They were divided into low RC group and high RC group according to the RC levels. Kaplan-Meier risk curves were constructed， and the Cox proportional hazards regression model was used to analyze the risk factors for the occurrence of carotid atherosclerotic plaques. Results During the follow-up period， the risk of plaque occurrence in high RC group was significantly higher than that in low RC group （Plt;0.001）. Cox proportional hazards regression analysis showed that age， gender， RC levels and glycated hemoglobin were independent influencing factors for carotid atherosclerotic plaque. After comprehensive adjustment for confounding factors， the independent predictive effect of RC levels on the risk of carotid atherosclerotic plaque remained significant. Conclusion Elevated RC increases the risk of carotid artery atherosclerotic plaques in elderly individuals with normal LDL-C levels.

[Key words] Remnant cholesterol; Low density lipoprotein cholesterol; Carotid artery atherosclerotic plaques; Atherosclerotic cardiovascular disease

動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）因其高致殘率和高致死率，現已成為世界范圍內的主要死亡原因之一。他汀類藥物可顯著降低低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，同時使ASCVD風險明顯下降^[1]。但即便使用他汀類藥物將LDL-C控制在合適的水平，仍始終存在ASCVD發生風險^[2，3]。研究發現殘余膽固醇（remnant cholesterol，RC）不僅參與ASCVD的發生過程，也顯著增加ASCVD的發生風險^[4]。RC是指空腹狀態下的極低密度脂蛋白、中密度脂蛋白及非空腹狀態下的乳糜微粒殘留物^[5]。巨噬細胞吸收RC后轉變為泡沫細胞，加速動脈粥樣硬化斑塊的形成^[6]。另外，RC的升高與頸動脈斑塊的形成和不穩定性也存在密切聯系^[7]。本研究于2017年3月開始收集泉州市中醫院LDL-C正常老年人群數據，通過隨訪后分析RC水平與頸動脈粥樣硬化斑塊風險的關系，為RC作為心血管疾病早期預測指標提供重要依據。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

收集2017年3月至2023年1月在泉州市中醫院接受至少兩次體檢的753名老年人的臨床資料。納入標準：①年齡≥60歲；②按要求參加過至少兩次體檢，且數據完整；③首次檢查時LDL-Clt; 3.4mmol/L。排除標準：①家族性高膽固醇血癥患者，或首次檢查時血脂異常；②既往或目前因動脈粥樣硬化斑塊正在接受治療或使用降脂藥物；③患有嚴重的自身免疫病、遺傳性疾病、惡性腫瘤及代謝性疾病。本研究經泉州市中醫院倫理委員會批準[倫理審批號：【2024】泉中醫倫理審字第（38）號]。研究者確保研究對象的數據隱私與保密性。

1.2" 數據收集

1.2.1" 基本信息與查體" 包括年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）、腰圍（waist circumstance，WC）等信息。使用標準化設備測量身高、體質量、WC，并計算BMI。使用歐姆龍上臂式血壓計（型號：U703，歐姆龍健康醫療中國有限公司）依照《中國高血壓防治指南2018年修訂版》^[8]的推薦方法測量收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）。

1.2.2" 生化指標檢測" 采集清晨空腹靜脈血，使用全自動生化分析儀檢測以下指標：①血糖相關指標：空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）；②血脂相關指標：甘油三酯（triglycerides，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、LDL-C；③RC通過公式計算獲得，RC=TC?LDL-C?HDL-C^[9]。

1.2.3" 頸動脈超聲檢查" 采用彩色多普勒超聲儀（日本日立醫療公司，型號Hi Vision Preius）行頸動脈超聲檢查，探頭頻率10MHz，檢查醫生均經過標準化培訓，以減少測量誤差和操作者間的偏倚。檢查內容：①測量頸動脈內膜中層厚度（intima-media thickness，IMT），測量3次取平均值；②判斷是否存在動脈粥樣硬化斑塊。根據《中國頭頸部動脈粥樣硬化診治共識》^[10]定義斑塊為：IMT≥1.5mm，或局限于內膜增厚，較周邊增厚≥50%。

1.3" 分組及變量定義

1.3.1" 分組標準" 根據本研究中RC水平的中位數（0.45mmol/L）將研究對象分為低RC組（RClt; 0.45mmol/L）和高RC組（RC≥0.45mmol/L）。

1.3.2" 變量定義" ①向心性肥胖：WC≥90cm（男性）或≥85cm（女性）；②高血壓分級：依照《中國高血壓防治指南2018年修訂版》^[8]的分級標準，正常血壓：SBPlt;140mmHg（1mmHg=0.133kPa）且DBPlt; 90mmHg；一級高血壓：SBP 140～159mmHg和/或DBP 90～99mmHg；二級高血壓：SBP 160～179mmHg和/或DBP 100～109mmHg；三級高血壓：SBP≥180mmHg和/或DBP≥110mmHg；③血糖異常：FPG≥6.1mmol/L或HbA1c≥6.5%。

1.4" 統計學方法

采用stata 17.0軟件對數據進行統計分析。計量資料符合正態分布的以均數±標準差（"）表示，組間比較采用t檢驗，非正態分布的以中位數（四分位數間距）[M（Q₁，Q₃）]表示，比較采用Mann-" Whitney U檢驗。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用c²檢驗。繪制Kaplan-Meier風險曲線，比較兩組的頸動脈粥樣硬化斑塊累積發生率差異，并使用Log-rank檢驗評估統計學顯著性；構建Cox比例風險回歸模型，分析RC與頸動脈粥樣硬化斑塊的關聯性。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" 兩組研究對象的臨床資料比較

本研究共納入753名研究對象，隨訪0.6～3.5年，中位隨訪1.8年。其中251例檢出斑塊，納入斑塊組，其余患者納入非斑塊組。兩組研究對象的年齡、性別、SBP、DBP、BMI、RC、FPG、HbA1c比較差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2" 不同水平的RC與頸動脈粥樣硬化斑塊的關系

Kaplan-Meier風險曲線顯示，高RC組與低RC組的頸動脈粥樣硬化斑塊累積發生率在隨訪期間存在顯著差異。隨著時間的推移，兩條曲線明顯分離且置信區間較少重疊，高RC組的斑塊發生風險顯著高于低RC組（Plt;0.001），見圖1。

2.3" 高、低RC水平對正常LDL-C老年人群發生頸動脈粥樣硬化斑塊的關聯性分析

使用Cox比例風險回歸模型分析RC與頸動脈粥樣硬化斑塊的關聯性。在僅納入RC而未調整變量的模型1中，可見正常LDL-C老年人群高RC組的斑塊發生風險較低RC組顯著增加（Plt;0.05）；在模型2（調整年齡、性別）、模型3（進一步調整血壓、BMI、WC）和模型4（在模型3基礎上進一步調整FPG、HbA1c）中，隨著調整變量的增多，HR逐步減小，但所有模型中高RC組發生斑塊的風險始終高于低RC組，且各模型95%置信區間均未跨越1，提示相關性具有統計學意義，說明RC水平對頸動脈粥樣硬化斑塊風險的獨立預測作用在多因素調整后依然存在。與低RC組相比，高RC組的頸動脈粥樣硬化斑塊發生風險顯著升高，見圖2。

3" 討論

本研究選擇753名LDL-C水平正常的老年人為研究對象，系統評估RC水平與頸動脈粥樣硬化斑塊發生風險的關系。結果顯示RC水平升高是該人群發生頸動脈粥樣硬化斑塊的獨立危險因素。即使在全面調整年齡、性別、BMI、血壓、WC和HbA1c等混雜因素后，高RC組的風險仍顯著高于低RC組。Kaplan-Meier曲線顯示，隨著隨訪時間延長，高RC組的斑塊發生風險持續高于低RC組。上述結果表明RC水平升高是正常LDL-C老年人群發生頸動脈粥樣硬化斑塊的獨立危險因素，支持將RC作為該人群心血管疾病早期風險預測的重要生物標志物。

本研究結果與既往國內外關于RC與動脈粥樣硬化風險關系的研究結論基本一致，進一步證實RC對心血管疾病風險評估的重要作用。本研究以正常LDL-C老年人群為研究對象，系統分析RC水平與頸動脈粥樣硬化斑塊風險的關聯性，豐富RC在特定人群中的應用證據。在RC與動脈粥樣硬化風險的關系研究中，既往研究多集中于RC與冠狀動脈粥樣硬化的關系。Varbo等^[11]研究顯示RC每增加1mmol/L，冠心病的風險增加2.8倍。遺傳學研究顯示在家族性高膽固醇血癥人群中，ASCVD的發生和發展與RC水平相關^[12]。但這些研究多以LDL-C升高或血脂異常人群為基礎，忽略了老年LDL-C正常個體中RC的獨特作用。本研究通過對LDL-C正常的老年人群進行分析，驗證RC升高對頸動脈粥樣硬化斑塊發生的影響，初步探索RC對LDL-C正常老年人群的預測價值。從Kaplan-Meier曲線可見，高RC組患頸動脈粥樣硬化斑塊的風險隨著時間的延長而升高，且男性患病比例高于女性，呈現出性別差異，與相關研究結論一致^[13]。這可能與男性的代謝紊亂更常伴隨較高的RC水平有關。

RC升高與動脈粥樣硬化斑塊的形成存在多種生物學機制。首先，RC顆粒體積較大且富含TG，易通過血管內皮被巨噬細胞攝取，形成泡沫細胞，加速斑塊生成^[14]；其次，RC升高可引發血管內皮功能紊亂及氧化應激，進而增強炎癥反應，促進動脈壁脂質沉積^[15-16]；最后，RC通過促進凝血酶復合體的形成和上調纖溶酶原激活物抑制物-1及其抗原表達，增強血小板活性和聚集，形成血栓或微血栓，參與動脈粥樣硬化過程^[17]。另外RC升高還與斑塊的不穩定性密切相關。研究指出RC升高可激活核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3炎癥小體，促進白細胞介素-1β等炎癥因子的分泌，增強血管壁的炎癥反應，增加斑塊易損性^[18]。總之，RC可通過促進脂質沉積、加重炎癥反應、誘導內皮功能障礙及增強血栓形成等多種機制，參與頸動脈斑塊的形成和不穩定性過程。

本研究仍存在局限性。首先，本研究為回顧性設計，僅能揭示RC與斑塊風險之間的相關性，無法直接確認因果關系，未來需通過前瞻性隊列研究進一步驗證；其次，本研究隨訪時間較短，可能對某些長期效應的觀察存在限制。這與老年人群隨訪失訪率較高、合并癥復雜等客觀因素相關。另外，本研究樣本僅限于本院的老年人群，可能低估RC在代謝異常或高危人群中的實際影響，同時缺乏多中心的樣本數據，數據來源單一，未來將通過多中心協作延長觀察周期與擴大樣本來源；再次，鑒于直接檢測RC水平難度較大，本研究的RC水平是通過公式法間接計算得出，這可能導致部分測量誤差；最后，盡管本研究已控制血壓、血糖等常規危險因素，但其他潛在的重要因素如飲食、運動、吸煙史、家族史、藥物使用史（如抗凝藥物或抗炎藥物）未被納入分析，這些因素可能通過影響炎癥反應或血管內皮功能間接參與動脈粥樣硬化進程，后續研究將通過細化生活方式問卷進一步完善。

綜上，本研究揭示RC為LDL-C正常老年人群中頸動脈粥樣硬化斑塊風險的重要獨立預測因子，拓展了RC在血脂管理中的應用場景。未來需進一步深入研究RC的致病機制和干預策略，為心血管疾病的精準預防和個性化治療提供新方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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基金項目：福建省泉州市科技計劃項目（2025QZNG055）；2024年市級中醫臨床重點專科建設項目（泉衛中醫函【2024】269號）

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