聚乙二醇洛塞那肽聯合二甲雙肌治療初診肥胖型2型 糖尿病的效果觀察

中圖分類號 R587.1文獻標識碼A文章編號1671-0223（2025）16-1210-04

隨著生活方式的改變和人口老齡化的加劇，2型糖尿?。═2DM）的發病率持續攀升[。其中，肥胖型T2DM患者占據多數，他們不僅面臨血糖控制的挑戰，還常常伴發脂代謝紊亂和胰島素抵抗等問題，這些問題相互交織，進一步增加心血管疾病的風險，對患者的健康構成嚴重威脅[。二甲雙胍被視為T2DM治療的首選藥物，憑借其多效性作用機制，在抑制肝臟葡萄糖生成、促進外周組織攝取并利用葡萄糖、改善胰島素抵抗等方面展現出較好效果，同時還具有減輕體重、降低心血管疾病風險等額外益處[3。然而，部分T2DM患者在單獨使用二甲雙胍治療后，其血糖水平仍未達到預期的控制目標，此時需考慮聯合用藥策略以進一步優化治療效果。聚乙二醇洛塞那肽（PEX168）注射液屬于新型的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，通過激活GLP-1受體，能夠促進胰島素的分泌功能，并同步抑制胰高血糖素的釋放，從而實現對血糖水平的雙重調控，有效降低患者的血糖水平；此外，還具有減輕體重、改善血脂譜和降低血壓等多重益處，這對于肥胖型T2DM患者來說尤為重要[4。本研究通過臨床對比試驗，探討PEX168注射液聯合二甲雙胍治療初診肥胖型T2DM患者的控糖效果以及對脂代謝和胰島素抵抗的影響。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2023年1月－2024年8月接受治療的80例肥胖型T2DM患者，根據組間基線資料均衡可比的原則，采用抽簽的方式隨機分成二甲雙胍組和聯合治療組，各40例。二甲雙胍組中女18例，男22例；年齡 42～61 歲，平均 51.45±2.83 歲；病程1～9年，平均 4.77±1.05 年。聯合治療組女19例，男21例；年齡 43～60 歲，平均 51.58±2.66 歲；病程 1～8 年，平均 4.64±0.91 年。兩組患者的基本信息比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。所有患者及家屬知情并自愿簽署知情同意書；研究通過醫院倫理委員會批準。

（1）納入標準： ① 符合T2DM診斷標準[5]； ② 年齡 ?18 歲； ③ 體質量指數（ BMI）≥28 。

（2）排除標準： ① 繼發性肥胖； ② 合并嚴重心腦血管疾?。?③ 有相關藥物過敏史； ④ 存在認知功能障礙； ⑤ 處于哺乳期或妊娠期的女性。

1.2治療方法

1.2.1二甲雙胍組患者接受調節血壓、預防心腦血管病變等基礎治療，并接受均衡營養搭配、定時定量進餐、有氧運動等生活方式指導?？诜}酸二甲雙胍片（北京協和藥廠，國藥準字H11020976，規格 0.25g/ 片），每次2片，每日2次。

1.2.2聯合治療組在對照組的基礎上聯用PEX168注射液，予以皮下注射聚乙二醇洛塞那肽注射液（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20190024，0.5ml：0.1mg ），每周1次，每次 0.2mg 。兩組患者療程均為3個月。

1.3觀察指標

（1）血糖指標：于治療前后，采集兩組患者空腹肘靜脈血，靜置 30min 后離心，取血清，采用免疫比濁法檢測糖化血紅蛋白（ HbA_lc ）水平；同時采集患者空腹指尖末梢血，使用血糖儀檢測空腹血糖（FBG）水平；為檢測餐后2h血糖（2hPG），要求患者在檢測前 2～3d 保持相同的飲食和運動量，檢測當日進食含 75g 碳水化合物的標準餐，并于 30min 內完成進食，餐后禁止劇烈運動，于2h后采集指尖末梢血進行檢測。

（2）脂代謝指標：采用全自動生化分析儀檢測上述血清樣本中高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）及總膽固醇（TC）水平。

（3）胰島素功能指標：采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定上述血清中空腹胰島素（FINS）水平，并計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）和 β 細胞功能指數（HOMA- β ）。計算公式： HOMA-β=（ 20×FINS） /（FBG-3.5）；HOMA-IR Ψ=Ψ （ FBG×FINS ） /22.5 。

（4）不良反應發生率：包括惡心、頭痛、腹瀉等不良反應。

1.4數據分析

運用SPSS23.0統計學軟件分析處理數據，計數資料計算百分率（ % ），組間率比較采用 χ² 檢驗;計量資料用“均數 ± 標準差”表示，組間均數比較采用 t 檢驗。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者血糖指標比較

治療前，兩組患者 HbA_lc 、FBG、2hPG各項血糖指標比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）；治療后，兩組患者 HbA_lc 、FBG、2hPG均降低，且聯合治療組均低于二甲雙胍組，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。見表1。

表1兩組患者治療前后血糖指標比較

2.2兩組患者脂代謝指標比較

治療前，兩組患者TG、TC、HDL-C、LDL-C各項脂代謝指標比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。治療后，兩組患者HDL-C均升高，且聯合治療組高于二甲雙胍組；而TG、TC和LDL-C均降低，且聯合治療組低于二甲雙胍組，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。見表2。

2.3兩組患者胰島素功能指標比較

治療前，兩組患者HOMA- β 、HOMA-IR各項胰島素功能指標比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。治療后，兩組患者HOMA- β 均升高，且聯合治療組高于二甲雙胍組；而HOMA-IR均降低，且聯合治療組低于二甲雙胍組，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。見表3。

2.4兩組患者不良反應發生率比較

治療期間兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ），見表4。

表2兩組患者治療前后脂代謝指標比較（mmol/L）

表3兩組患者胰島素功能指標比較

表4兩組患者不良反應發生率比較

3討論

肥胖構成T2DM的重大風險要素，與其發病進程密切相關。肥胖型T2DM患者血糖控制難度更大，且易出現心血管疾病、高血壓、高血脂等并發癥，嚴重影響預后。二甲雙胍作用于肝臟，抑制其葡萄糖的產生、提升機體對胰島素的反應性、促進葡萄糖在體內的有效攝取與利用，從而達到降糖的目的，還具有心血管保護作用。PEX168為新型的GLP-1受體激動劑，通過與GLP-1受體特異性結合，有效控制血糖并改善代謝紊亂8。本研究中，兩組患者治療后的HbA_lc 、FBG和2hPG均降低，且聯合治療組低于二甲雙胍組。PEX168通過與胰島 β 細胞上的GLP-1受體結合，激活信號通路，促進胰島素在血糖升高時的分泌，有效降低FBG與2hPG；與胰島 ∝ 細胞上的GLP-1受體相互作用，減少胰高血糖素分泌，從而減少肝臟對葡萄糖的釋放量，實現血糖水平的有效調控；減緩胃排空速度，降低食物中葡萄糖的吸收速率，控制2hPG升高，并作用于中樞神經系統，增加飽腹感，對減輕體重具有積極作用，改善胰島素抵抗，降低血糖。二甲雙胍能夠抑制肝臟中的糖異生途徑和肝糖原的分解過程，減少非糖物質轉化為葡萄糖，降低FBG；增強外周組織（肌肉、脂肪等）對胰島素的敏感性，促進葡萄糖的攝取和利用，降低2hPG及HbA_lc 水平。此外，二甲雙胍還具有抑制腸道對葡萄糖吸收的作用，進一步控制2hPG升高。兩者聯合可從多個層面協同發揮降糖作用，有效降低初診肥胖型T2DM患者的 HbA_lc 、FBG和2hPG水平，實現更全面的血糖控制。

本研究結果顯示，治療后兩組患者的HDL-C升高，且聯合治療組較二甲雙胍組高；TG、TC和LDL-C均降低，且聯合治療組比二甲雙胍組低。二甲雙胍能夠激活AMPK信號通路，抑制乙酰輔酶A羧化酶活性，促進脂肪細胞內的脂肪氧化分解，降低脂肪酸合成與肝臟TG水平；抑制肝臟內脂肪酸和TG 的合成，減少糖異生過程中產生的中間產物用于脂肪酸合成的原料，進而調控TG和TC水平。此外，二甲雙胍能夠增強外周組織對胰島素的響應能力，提升胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗狀態，抑制脂肪細胞過度分解，減少游離脂肪酸進入肝臟，減輕肝臟脂肪代謝負擔，調節血脂水平；促進HDL-C載脂蛋白合成，改善血管內皮功能，提升HDL-C水平。PEX168能夠促進胰島素的分泌，進而抑制脂肪組織的分解過程，減少游離脂肪酸的釋放，并降低肝臟TG的合成；抑制胰高血糖素的分泌，進一步影響脂肪動員和肝臟糖異生過程，間接調節脂肪代謝；通過影響肝臟脂蛋白的合成與分泌，特別是減少極低密度脂蛋白（VLDL的合成和分泌，來降低血液中TG水平。同時，它還可能通過調節脂蛋白脂肪酶等酶的活性，促進TG的水解和清除，維持HDL-C和LDL-C的代謝平衡；通過促進脂肪酸氧化，減少脂肪蓄積和TG合成原料供應，降低TG和TC水平。二者聯用從減少肝臟脂質合成、改善胰島素抵抗、促進脂肪酸氧化及調節脂質代謝基因表達等多個環節協同作用，全面改善脂代謝紊亂[。持久的高血糖狀態會對胰島 β （204號細胞造成毒性損害，抑制其功能[10-]。本研究發現，兩組患者治療后HOMA- β 升高，且聯合治療組比二甲雙胍組高；HOMA-IR降低，且聯合治療組較二甲雙胍組低。二甲雙胍通過激活AMPK信號通路，增強肌肉、脂肪等外周組織對胰島素的敏感性，促使葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）向細胞膜轉位，加強葡萄糖的攝取與利用效率，降低肝臟葡萄糖輸出，減輕血糖毒性，促進 β 細胞功能恢復，提高胰島素分泌效率；調節與糖代謝和胰島素作用相關的基因表達水平，促進葡萄糖的轉運過程，降低HOMA-IR。PEX168與GLP-1受體結合，觸發PI3K/Akt等信號通路的激活，促進 β 細胞分泌胰島素，增強 β 細胞功能。其以葡萄糖濃度為依賴因素，調控胰島素的分泌量，增強 β 細胞對葡萄糖的敏感性，實現血糖與胰島素分泌的精準匹配，優化HOMA- β 值，并改善胰島素抵抗，降低HOMA-IR。通過抑制胰高血糖素的釋放、減緩胃排空速度，進而降低肝臟葡萄糖的輸出量并減少食物中葡萄糖的吸收程度，降低血糖，減輕β細胞負荷，促進功能恢復。兩者聯用可以有效改善胰島素抵抗，促進 β 細胞功能。本研究中，兩組患者的不良反應發生率比較接近，表明PEX168注射液聯合二甲雙胍治療具有較高的安全性。

綜上所述，PEX168注射液聯合二甲雙胍治療初診肥胖型T2DM患者具有較好的控糖效果，能夠改善脂代謝和胰島素抵抗，且用藥安全性較高。

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[2025-04-09收稿]