膜聯(lián)蛋白A1在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

通信作者：毛偉，主任醫(yī)師；E-mail：MW19732023@163.com

【關(guān)鍵詞】 呼吸道疾病；膜聯(lián)蛋白A1；炎癥；纖維化；哮喘；慢性阻塞性肺疾病 【中圖分類號(hào)】 R 725.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 ADOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0154

ResearchProgressofAnnexin A1 in RespiratoryDiseases

TANHuihui MAOWei YANGZihan

1.SchoolofRehabilitationMedicine，theThirdClinicalColegeofZhejiangChineseMedicineUniversity，Hangzhou305，

China

2.DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine，HuzhouHospitalofTraditionalChineseMedicineAfliatedtoZhejiang

Chinese Medical University，Huzhou 31300o，China

Correspondingauthor：MAO Wei，Chief physician；E-mail：MW19732023@163.com

【Abstract】AnnexinA1（ANXA1）isa potent anti-inflammatory protein，and research progressregarding its role in respiratorydiseaseshasincreasinglyaractedtention.Researchindicates thatANXA1mayparticipateinthepathophysiological process of respiratory diseases byregulating inflammatoryresponse，clearing oxidative stress substances，and influencing cellapoptosis.However，thereiscurrentlyalackof effective integration intheresearchonANXA1'sinvolvementinthe aforementioneddiseaseprocesses.ThisarticlesystematicallandcomprehensivelysummarizestheefectsofANXA1onchronic obstructive pulmonary disease（COPD），asthma，pulmonary fibrosis，lung ischemia-reperfusion injuryand lung cancer by reviewingrelevantliteraturefromrecentyears.It explores the mechanismsbywhichANXA1isinvolvedintheoccurrenceand progresionofthesediseases.ResearchshowsthatANXA1exertsanti-inflammatoryefectsbyregulatingvarious inflammatory signalingpathways，participating intheinhbitionofleukocyte migration，adhesion，andneutrophilapoptosis，supressing airway hyperreactivity inasthma，alleviatingpulmonary inflammation in COPD，and improving pulmonary fibrosis.In addition，ANXA1alsoaects theproliferation，metastasis，andinvasionoftumorcels.Thisarticlecanprovideareferencefor the treatment of ANXA1 in respiratory diseasesand serve as a guide for further in-depth research.

【Key words】 Respiratory tract diseases；Annexin A1；Inflammation；Fibrosis；Asthma；Chronic obstructive pulmonary disease

慢性呼吸系統(tǒng)疾病（CRDs）指發(fā)生在肺和氣道的慢性病，包括慢性阻塞性肺疾?。ㄒ韵潞喎Q慢阻肺）、哮喘、肺纖維化等，是造成全球非傳染性疾病負(fù)擔(dān)不斷加重的重要原因[1]。2017年全球共有3914196人死于CRDs，比1990年（331720人）增加了 18% ，使CRDs成為僅次于心血管疾病的第三大死因，對(duì)人類健康造成嚴(yán)重威脅[2]。目前全球呼吸系統(tǒng)疾病患病率仍在上升，CRDs的臨床防治仍是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的巨大難題之一。

目前CRDs治療主要包括藥物治療、康復(fù)治療、氧療、手術(shù)治療等多種方法，但基本局限于藥物治療。對(duì)于某些CRDs如支氣管哮喘、慢阻肺，常用的藥物包括支氣管擴(kuò)張劑、吸入類固醇、抗生素等。雖然這些藥物可以有效緩解癥狀和控制疾病進(jìn)展，但長期使用可能會(huì)導(dǎo)致耐藥性、藥物不良反應(yīng)等問題。且目前尚未有根治性藥物，治療效果有限。因此，迫切需要新的干預(yù)手段或治療藥物。

膜聯(lián)蛋白A1（ANXA1）已被證明是體內(nèi)重要的抗炎物質(zhì)，對(duì)心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷（IRI）等心血管系統(tǒng)疾病通過抑制炎癥反應(yīng)和促進(jìn)炎癥消退發(fā)揮保護(hù)作用，是近年來研究的熱點(diǎn)。近期研究表明ANXA1不僅在心血管疾病中發(fā)揮重要作用［3-7]，還可能通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞分化和增殖，信號(hào)調(diào)控、凋亡細(xì)胞吞噬清除，影響免疫反應(yīng)等途徑[8-13]影響肺部健康和呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)展，參與呼吸系統(tǒng)疾病的病理、生理過程。有研究探討了ANXA1與呼吸系統(tǒng)疾病之間的關(guān)聯(lián)，并提出了其在呼吸系統(tǒng)疾病治療和預(yù)防中的潛在作用[14-15]。深入研究ANXA1在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用機(jī)制，有望為相關(guān)疾病的治療和管理提供新的思路和策略。本文通過總結(jié)ANXA1在呼吸系統(tǒng)疾病中的最新研究成果，闡明ANXA1與CRDs，包括哮喘、慢阻肺、肺纖維化的相關(guān)性，并介紹了ANXA1在肺癌和肺IRI中的作用及潛在影響，以期為呼吸系統(tǒng)疾病的科學(xué)研究和臨床治療提供新思路。

1 本文文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間設(shè)定為建庫至2023年12月，中文檢索詞包括“膜聯(lián)蛋白A1”“纖維化”“肺癌”“哮喘”“慢阻肺”“再灌注損傷”，英文檢索詞包括“ANXA1”“COPD”“NSCLC”“Asthma”“Fibrosis”“Ischemia-reperfusioninjury”“Airway hyperresponsiveness”“Inflammation”納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)內(nèi)容涉及ANXA1的生理學(xué)作用、作用機(jī)制，ANXA1對(duì)慢阻肺、哮喘、肺纖維化等呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生和發(fā)展的影響。排除標(biāo)準(zhǔn)：與本文主題無關(guān)聯(lián)、質(zhì)量差、無法獲得全文的文獻(xiàn)。最終納入文獻(xiàn)57篇。

2 膜聯(lián)蛋白A1的結(jié)構(gòu)和功能

2.1膜聯(lián)蛋白A1的結(jié)構(gòu)

膜聯(lián)蛋白超家族（Annexins）是一組具有高度同源性的蛋白質(zhì)，其特征是能夠以鈣依賴性方式結(jié)合磷脂[10]目前Annexins超家族可以分為A、B、C、D、E5組，A組主要存在于脊椎動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi)，有12個(gè)成員。ANXA1于1979年被發(fā)現(xiàn)，是該家族首個(gè)被描述的成員，又稱為脂皮素1（lipocotin1）、磷脂酶A2（PLA2）抑制蛋白［16］。ANXA1除了在中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中高表達(dá)外，還存在于多種組織和器官中，包括心臟、肝臟、脾臟、結(jié)腸、胰腺、腦、脂肪組織、前列腺組織和肺組織[17-18］。在結(jié)構(gòu)上，ANXA1由中心鈣結(jié)構(gòu)域和N端功能結(jié)構(gòu)域組成[19-20]。ANXA1及其模擬肽，如N端結(jié)構(gòu)域衍生的 Ac2-26 ，可與G蛋白偶聯(lián)受體中的甲酰肽受體（FPR）家族結(jié)合，參與抗炎癥反應(yīng)、細(xì)胞分化和增殖、細(xì)胞死亡信號(hào)調(diào)控、凋亡細(xì)胞吞噬清除等許多細(xì)胞生命活動(dòng)[8]。近年來，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)ANXA1與呼吸系統(tǒng)疾病有關(guān)，并通過相關(guān)信號(hào)通路影響疾病的發(fā)生發(fā)展。

2.2膜聯(lián)蛋白A1的功能

ANXA1參與多種炎癥因子信號(hào)通路的調(diào)節(jié)［21-22]例如：ANXA1特異性抑制磷脂酶A2（PLA2），阻礙花生四烯酸及其促炎代謝衍生物，如血栓素A2和前列腺素（PG）E2、I2、D2和 F2α 的釋放［23]。ANXA1還能激活p38/MAPK/Hsp27信號(hào)傳導(dǎo)，抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）、PGE2和一氧化氮合酶（NOS）的合成，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子白介素（IL） ^-10 的產(chǎn)生，抑制炎癥損傷［24］。還有研究表明，ANXA1模擬肽 Ac2-26 可激活PI3K/Akt信號(hào)通路，抑制核因子 κB（NF-κB ）活性、降低腫瘤壞死因子 -α （ TNF-α ）、 IL-1β 、IL-6水平，進(jìn)而減輕腎臟組織病理性損傷，緩解膿毒癥誘導(dǎo)的急性腎損傷[25]

ANXA1參與抑制白細(xì)胞的遷移、黏附及中性粒細(xì)胞凋亡。當(dāng)受到炎癥刺激時(shí)，白細(xì)胞黏附到損傷部位的血管內(nèi)皮，刺激大量白細(xì)胞胞內(nèi)的ANXA1快速外化通過Ca離子與自身FPR2受體結(jié)合，促進(jìn)黏附的白細(xì)胞/單核細(xì)胞從血管內(nèi)皮上脫落[26]。FPR2受體敲除后，內(nèi)源性ANXA1抑制中性粒細(xì)胞聚集和遷移的作用明顯減弱［27]。DECOUPADE等[9]觀察到，ANXA1能競爭性抑制白細(xì)胞內(nèi)的 ∝4β1 整合素與血管細(xì)胞黏附分子（VCAM）-1相互作用，導(dǎo)致L-選擇素以鈣依賴性方式從白細(xì)胞脫落，阻止了白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的拴系、滾動(dòng)和牢固黏附以進(jìn)行遷移，從而減少炎癥細(xì)胞的浸潤。ANXA1導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞瘤基因-2蛋白（Bcl-2）相關(guān)死亡啟動(dòng)子（Bad）去磷酸化，從而激活凋亡效應(yīng)機(jī)制[28]。除了啟動(dòng)細(xì)胞凋亡外，ANXA1還可作為清除凋亡細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子。SCANNELL等［29］研究表明，促凋亡中性粒細(xì)胞的預(yù)處理培養(yǎng)基釋放了促吞噬因子，其中含有豐富的ANXA1及其衍生肽，能促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬清除凋亡中性粒細(xì)胞。

ANXA1還會(huì)影響腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、增殖、侵襲等生物學(xué)行為，但具體是促進(jìn)還是抑制作用尚存在爭議。ANXA1在腫瘤組織中表達(dá)具有高度特異性。ANXA1在乳腺癌[30]、黑色素瘤[31]高表達(dá)，與預(yù)后較差、無病生存率和總生存率較低相關(guān)。相反，在鱗狀頭頸癌[32]中ANXA1表達(dá)水平低，并且與預(yù)后較差、分化差、總生存期較低和復(fù)發(fā)率較高有關(guān)。研究表明ANXA1還可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞程序性死亡配體-1（PD-L1）影響腫瘤的免疫逃避機(jī)制［33] ○

3 膜聯(lián)蛋白A1與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)聯(lián)

3.1支氣管哮喘

ANXA1通過調(diào)控IL-4、TNF- ∝ 、轉(zhuǎn)化生長因子 -β （TGF- β ）、嗜酸性粒細(xì)胞趨化蛋白（Eotaxin-1/CCL11）、單核細(xì)胞趨化因子（MCP-1）等炎癥因子和趨化因子參與氣道高反應(yīng)病理生理過程。早期研究發(fā)現(xiàn)，與慢性持續(xù)期哮喘患者相比，急性發(fā)作期患者的血漿ANXA1水平顯著降低［34］，這提示ANXA1在哮喘的發(fā)展中可能是保護(hù)性因素。一項(xiàng)關(guān)于兒童喘息的全基因組關(guān)聯(lián)研究將ANXA1確定為持續(xù)性喘息的易感位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)ANXA1缺失會(huì)導(dǎo)致過敏原攻擊時(shí)氣道高反應(yīng)性（AHR）增加，以及輔助型T細(xì)胞2（Th2）炎癥水平升高。這項(xiàng)研究通過建立塵螨誘導(dǎo)過敏性氣道小鼠模型發(fā)現(xiàn)，在野生型（WT）小鼠中ANXA1信使RNA（mRNA）被顯著誘導(dǎo)，ANXA1蛋白表達(dá)增加能控制肺部對(duì)過敏原的炎癥反應(yīng)，而ANXA1基因敲除 （-1- ）小鼠在接觸塵螨過敏原后，導(dǎo)致過敏原激發(fā)時(shí)AHR和Th2炎癥的升高[35］。NG等[13]也得到了相似結(jié)論，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過敏原刺激的ANXA1- ?1- 小鼠表現(xiàn)出自發(fā)性AHR和過敏原特異性抗體反應(yīng)加劇。FERREIRA等[36]通過進(jìn)一步研究其機(jī)制表明，與WT小鼠相比，塵螨誘導(dǎo)的ANXA1-/- 小鼠血中的細(xì)胞因子（IL-4、TNF- ∝ 、TGF- β ）和趨化因子（Eotaxin-1/CCL11和CCL2/MCP-1）過表達(dá)，且表現(xiàn)出AHR增加、嗜酸性粒細(xì)胞聚集、上皮下纖維化和黏液高分泌明顯加重。通過給予ANXA1- ot–/- 小鼠ANXA1模擬肽 Ac2-26 治療后，變應(yīng)原激發(fā)引起的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、細(xì)支氣管周圍纖維化和黏液加重明顯減輕，上述炎癥遞質(zhì)表達(dá)減低。對(duì)ANXA1過表達(dá)的人支氣管上皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ANXA1過表達(dá)還可以抑制細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激，保護(hù)支氣管上皮細(xì)胞，改善哮喘癥狀，具體機(jī)制是ANXA1通過降低活性氧（ROS）程度和調(diào)節(jié)超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化酶（Gpx）、丙二醛（MDA）和低密度脂蛋白（LDH）水平顯著降低氧化應(yīng)激，通過PTEN/FAK/PI3K/Akt通路來調(diào)節(jié)Bcl-2關(guān)聯(lián)X蛋白（Bax）、Bcl-2和細(xì)胞周期蛋白D1（cyclinD1）表達(dá)抑制細(xì)胞凋亡[12］。綜上所述，ANXA1能通過調(diào)控炎癥因子、降低氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡等作用降低AHR，在哮喘的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，ANXA1可能是哮喘的潛在標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

3.2 慢阻肺

吸煙是導(dǎo)致慢阻肺發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素之一。研究表明，ANXA1能減輕吸煙誘導(dǎo)慢阻肺大鼠的肺部炎癥、氣道纖維化［37]。長期暴露于香煙煙霧誘導(dǎo)的慢阻肺Wistar大鼠的支氣管肺泡灌洗液（BALF）中淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增加，血液中葡萄糖和 γ 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（ γ-GT ）水平升高，活化的巨噬細(xì)胞分泌各種炎癥遞質(zhì)，可導(dǎo)致組織破壞和纖維化。在此基礎(chǔ)上，大鼠戒煙后ANXA1表達(dá)增加并伴隨 NF-κB 水平降低，同時(shí)檢測出BALF中淋巴細(xì)胞及血中葡萄糖、 γ -GT、促炎因子（ IL-1β 、IL-6、MCP-1）水平降低，氣道上皮組織恢復(fù)更明顯，上皮內(nèi)的纖毛重新出現(xiàn)[31]。SANT'ANA等[38]研究者發(fā)現(xiàn)，華茇酰胺（PL）可能通過調(diào)節(jié)ANXA1減輕香煙煙霧誘導(dǎo)的慢阻肺小鼠全身和肺部的炎癥反應(yīng)。通過比較PL治療和未經(jīng)治療的香煙煙霧誘導(dǎo)的慢阻肺小鼠發(fā)現(xiàn)，PL治療的小鼠ANXA1表達(dá)增加，BALF中的淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞減少，肺組織切片中的環(huán)氧化酶（COX-2）、NF-kB和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）表達(dá)降低，肺組織炎癥滲出緩解，肺通氣有所改善。而未治療組小鼠出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤、肺泡間隔和肺泡腔增大「38]。氣道纖維化與慢阻肺患者氣道阻塞正相關(guān)，對(duì)人支氣管上皮細(xì)胞培養(yǎng)和人肺成纖維細(xì)胞分離的研究中檢測發(fā)現(xiàn)，人支氣管上皮組織纖維化與ANXA1有劑量相關(guān)性，當(dāng)給予外源性ANXA1的劑量增加到 150ng/mL 時(shí)，Ⅲ型膠原蛋白的產(chǎn)生減少，纖維化減弱，高劑量的ANXA1可減弱Ⅱ型膠原的產(chǎn)生，有抗纖維化作用。這一過程可能與 p38 MAPK、ERK1/2信號(hào)通路有關(guān)，但需要進(jìn)一步的研究來確定ANXA1在p38MAPK中的確切作用［39］。綜上所述，ANXA1可能通過減少炎癥細(xì)胞浸潤、炎癥遞質(zhì)的表達(dá)和Ⅲ型膠原蛋白的沉積改善吸煙慢阻肺患者的氣道炎癥和氣道纖維化。因此ANXA1可能是治療慢阻肺的新靶點(diǎn)。但上述研究均是針對(duì)ANXA1在吸煙誘導(dǎo)的小鼠模型或臨床實(shí)驗(yàn)中的影響進(jìn)行探索，且樣本量較小，未來還需要更大樣本量深入研究ANXA1在其他因素導(dǎo)致的慢阻肺中的作用。

3.3肺IRI

IRI會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NOS和活性氧（ROS），并激活中性粒細(xì)胞在組織內(nèi)聚集，產(chǎn)生炎癥“級(jí)聯(lián)瀑布”效應(yīng)［40]。IRI誘導(dǎo)的急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（ALI/ARDS）可發(fā)生在各種臨床疾病中，包括肺移植、失血性休克、感染性休克、心臟驟停復(fù)蘇和肺栓塞［4I]，導(dǎo)致與功能障礙和死亡率相關(guān)的長期組織損傷。ANXA1在肺IRI中可減輕肺水腫、減少促炎細(xì)胞因子的生成，并促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，參與肺泡上皮的修復(fù)和再生。有研究發(fā)現(xiàn)，在IRI導(dǎo)致的急性肺損傷的小鼠模型中，Ac2-26通過激活

FPR2受體可減輕肺水腫，減少氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、中性粒細(xì)胞浸潤，這可能與絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶1（MKP-1）抑制單磷酸腺苷活化蛋白激酶（MAPK）通路激活從而抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)，用FPR2拮抗劑Boc2處理可以消除 Ac2-26的這種抗炎保護(hù)作用[42]。I型肺泡上皮細(xì)胞（ATI）是維持肺泡結(jié)構(gòu)的主要細(xì)胞，IRI會(huì)導(dǎo)致ATIs損傷，使肺泡通透性增加，ANXA1能誘導(dǎo)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞（ATIIs）轉(zhuǎn)化為ATIs，促進(jìn)肺泡的修復(fù)和再生［43]。給予急性肺損傷的小鼠低濃度芝麻素（ 20μM ），發(fā)現(xiàn)這些小鼠血中急性肺損傷標(biāo)志物水通道蛋白-5（AQP5）、晚期糖基化終產(chǎn)物（RAGE）和囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTRmRNA）水平降低，誘導(dǎo)ATIIs轉(zhuǎn)化為ATIs，從而減輕急性肺損傷，這一過程可能與ANXA1有關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確［44]。綜上所述，通過外源性給予 Ac2-26 激活FPR2受體抑制肺IRI引起的一系列炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)肺泡上皮的修復(fù)，從而發(fā)揮保護(hù)作用。

3.4 肺纖維化（PF）

PF是一種致命的、毀滅性的和不可逆的間質(zhì)性肺疾病，正常的肺解剖結(jié)構(gòu)被成纖維細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞中纖維結(jié)締組織的主動(dòng)重塑、增生過程所取代。這種疾病可能是特發(fā)性的，稱為特發(fā)性肺纖維化（IPF），最終導(dǎo)致呼吸衰竭、肺功能障礙甚至死亡［45]?？刂蒲装Y是一種減輕纖維化的治療策略。研究表明，ANXA1通過抑制炎癥因子或通路減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積在肝、腎及囊性纖維化中表現(xiàn)出抑制纖維化作用［46]。然而，ANXA1在肺組織的抗纖維化作用仍存在爭議。研究人員收集了IPF患者的血清和支氣管肺泡灌洗液（BALF），通過對(duì)抗原進(jìn)行血清學(xué)鑒定，發(fā)現(xiàn)ANXA1能夠提高IPF患者T淋巴細(xì)胞應(yīng)答和抗體產(chǎn)生，ANXA1的N端結(jié)構(gòu)域可能在IPF的急性加重中發(fā)揮一定作用[47]。LAI等[39]也得到了相似的研究結(jié)果，其發(fā)現(xiàn)ANXA1能通過上調(diào)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）和p38MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞活化、增殖和遷移，從而加重PF。然而，在博來霉素誘導(dǎo)的小鼠PF模型中，與野生型小鼠相比，ANXA1- ?/- 小鼠使用了博來霉素后血液及 BALF的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、TGF- β1 、IFN- γ 和 TNF- ∝ 水平升高，表現(xiàn)出更嚴(yán)重的PF跡象，且致死率增加，給予這些小鼠 Ac2-26 治療后表現(xiàn)出細(xì)支氣管上皮周圍結(jié)締組織沉積明顯減少，PF減輕[48］。這提示ANXA1能通過抑制炎癥因子和炎癥細(xì)胞浸潤減少膠原沉積，發(fā)揮抗PF作用。同樣的，在矽肺小鼠模型中，與野生型小鼠相比，ANXA1-/-小鼠二氧化硅誘導(dǎo)的病理變化明顯加重，給予這些小鼠 Ac2-26 可降低IL-13、MCP-1和膠原的產(chǎn)生，減輕PF[49]。另外一項(xiàng)研究試圖解釋這一現(xiàn)象的具體機(jī)制，發(fā)現(xiàn)通過使用小干擾RNA（siRNA）沉默ANXA1可激活ERK和 NF-κB 通路增加肺成纖維細(xì)胞的增殖［50]。綜上，ANXA1在 PF中的作用存在爭議，未來需要進(jìn)一步的研究來闡明。

3.5 肺癌

肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的癌癥之一。根據(jù)GLOBOCAN統(tǒng)計(jì)，肺癌的發(fā)病率和死亡例數(shù)分別占所有癌癥總數(shù)的 11.6% 和 。早期研究發(fā)現(xiàn)，ANXA1在肺癌組織的表達(dá)水平通常較正常組織顯著增高[52]。ANXA1可能與肺癌之間存在關(guān)聯(lián)。ELAKAD等[53]研究發(fā)現(xiàn)，在肺鱗癌（SQCLC）患者中ANXA1高表達(dá)通過抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移而延長患者的總生存期，但在肺腺癌患者中無此相關(guān)性。然而，DENG等[54研究發(fā)現(xiàn)，ANXA1通過調(diào)節(jié)絲氨酸/蘇氨酸激酶（ ）活性抑制非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞的遷移。ANXA1過表達(dá)降低了NSCLC細(xì)胞中絲氨酸9位點(diǎn)磷酸化 GSK3β 的水平，并可能因此調(diào)節(jié)其對(duì)鋅指轉(zhuǎn)錄因子（Snail）表達(dá)，進(jìn)而影響NSCLC細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程來抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，但不影響NSCLC細(xì)胞的增殖。在過表達(dá)ANXA1的細(xì)胞中敲低 GSK3β 可逆轉(zhuǎn)ANXA1過表達(dá)對(duì)細(xì)胞遷移的抑制作用。然而，另一項(xiàng)研究報(bào)道，ANXA1通過與 NF-κB-IKKγ 信號(hào)通路負(fù)調(diào)控微小RNA26a（ miR-26a ）的表達(dá)，從而促進(jìn)NSCLC的遷移和侵襲[55］。另一項(xiàng)研究采用RNA干擾技術(shù)，利用siRNA慢病毒載體下調(diào)A549和H1299細(xì)胞中ANXA1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)ANXA1敲低直接抑制NSCLC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲［56］。ANXA1可能是PD-L1的治療靶點(diǎn)。YU等[57研究發(fā)現(xiàn)，ANXA1衍生肽A11（EYVQTVKSSKG）與PD-L1去泛素化酶（USP7）競爭結(jié)合PD-L1，并通過抑制USP7介導(dǎo)的PD-L1在NSCLC細(xì)胞中的去泛素化來降解PD-L1，從而增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞體外殺傷癌細(xì)胞能力，通過增加腫瘤微環(huán)境中CD8T淋巴細(xì)胞的數(shù)量和活化來抑制小鼠腫瘤免疫逃逸。該團(tuán)隊(duì)在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，ANXA1可以通過結(jié)合DNA修復(fù)酶（PARP1）和上調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（stat3）誘導(dǎo)的PD-L1表達(dá)促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，ANXA1是NSCLC免疫治療的潛在新靶點(diǎn)，ANXA1和PD-L1的聯(lián)合表達(dá)是預(yù)測NSCLC 抗免疫治療療效的潛在標(biāo)志物［33]。上述研究表明，ANXA1在肺癌的生物學(xué)行為中的作用是矛盾的，表明這些研究結(jié)果的有效性存在問題，或ANXA1可能是維持腫瘤環(huán)境穩(wěn)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)因素，故需進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)和展望

ANXA1通過與FPR2受體結(jié)合調(diào)控炎癥信號(hào)通路及參與抑制白細(xì)胞的遷移、黏附及中性粒細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗炎作用，同時(shí)ANXA1還影響腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲，參與呼吸系統(tǒng)疾病的病理生理過程。ANXA1通過調(diào)控IL-4、TNF- ∝ 、TGF- β 、Eotaxin-1/CCL11、CCL2/MCP-1等炎癥因子和趨化因子減輕氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡從而降低AHR。通過減少炎癥細(xì)胞浸潤、炎癥遞質(zhì)的表達(dá)和膠原蛋白Ⅱ的沉積改善吸煙慢阻肺患者的氣道炎癥和氣道纖維化。ANXA1還可通過作用于FPR2受體抑制肺IRI引起的一系列炎癥反應(yīng)，減輕肺水腫、減少促炎細(xì)胞因子的生成，并促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，參與肺泡上皮的修復(fù)和再生。ANXA1在肺癌細(xì)胞表達(dá)增高，且通過一系列信號(hào)通路，如EMT過程、NF- κ B-miR-26a、PD-L1相關(guān)的免疫逃逸，參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。因此，ANXA1有望成為未來治療和預(yù)防上述呼吸系統(tǒng)疾病的新靶點(diǎn)，具有廣闊的研究前景。目前ANXA1的研究大多是細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，且樣本量小，許多具體機(jī)制仍不明確，在肺癌和PF等疾病中的作用仍存在爭議。未來需要深入研究ANXA1在呼吸系統(tǒng)疾病中的具體機(jī)制，才能更好地揭示其對(duì)疾病發(fā)展的確切影響，最終實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，加速其在呼吸系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用，并為患者帶來更好的治療效果。

作者貢獻(xiàn)：譚會(huì)會(huì)負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，資料的收集與整理，負(fù)責(zé)論文撰寫；毛偉負(fù)責(zé)文章的修訂，文質(zhì)量的控制和校審，監(jiān)督和管理，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；楊子涵負(fù)責(zé)論文資料的收集與整理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-07-15；修回日期：2024-12-20）