非編碼RNA對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的調(diào)控機(jī)制及中藥干預(yù)研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)R965 文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號(hào) 1001-0408（2025）14-1819-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.14.23

ABSTRACTOsteoarthritis（OA）isachronicdegenerativediseasecharacterizedprimarilybythedegenerationofarticular cartilage，withitspathogenesisinvolvingamultifactorialinterplayofinflammatoryresponses，chondrocyteapoptosis，and extracelular matrix（ECM）degradation.Non-codingRNA（ncRNA）participatesintheoccurrenceanddevelopment ofOAthrough theirdiverseregulatorypathways，providingnewpotentialtargetsforitstreatment.Thispapersystematicallyelucidatesthe mechanisms of ncRNA[micro ncRNA（miR），circular ncRNA（circR），and long ncRNA（IncR）] in regulating OA，as welas the current research statusoftraditional Chinesemedicine（TCM）intervening inOAbymodulatingncRNA.Itisfoundthat ncRNA participateinthepathologicalprocesssofOAbyconstructingamulti-layeredregulatorynetwork：miRinhibitsthetranslationof keytargetgenesandregulate downstreamsignaling pathways；circRcanactas‘molecularsponges’tocompetitivelyabsorbmRs forindirectregulationaswellasdirectlymodulateprotein functions；IncRpoess both‘molecularsponge’capabilitesandthe abilityto ntervene directlyin pathways.Andrograpolide，Xinfengcapsulesandothers interveneintheOA process byregulating theexpressionof miR，forminga‘TCM-miR-downstreamresponsechain’，whichreduces the expresionof matrix-hydrolyzing enzymesandinibitsthesecretionof inflammatoryfactors；paeoniflorin，Ronginniantongformulaandothers interveneintheOA process byaffectingcircRandlncR，thereby forminga‘TCM-lncR/circR-miR-downstreamresponsechain’topromotechondrocyte proliferation and reduce ECM degradation.

KEYWORDSosteoarthritis；traditional Chinese medicine；compound formula；non-coding RNA；regulatory mechanism

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是中醫(yī)骨傷科常見病范疇，多因素交互作用使其病因復(fù)雜，病情纏綿難愈。

全球范圍內(nèi)有超過5.9億的OA患者，病例數(shù)增長(zhǎng)超過了130%^[1] 。骨關(guān)節(jié)由覆蓋骨端的關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)囊共同構(gòu)成，內(nèi)部含有滑液，其中關(guān)節(jié)軟骨能夠吸收應(yīng)力，滑液可減少運(yùn)動(dòng)時(shí)的磨損，但由于此結(jié)構(gòu)的特殊性，這一部位容易發(fā)生損傷2。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，OA是一種炎性損傷性疾病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性疼痛、腫脹和關(guān)節(jié)僵硬。近年來研究發(fā)現(xiàn)，OA的病理機(jī)制復(fù)雜，涉及軟骨細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）降解、自噬穩(wěn)態(tài)失衡等多個(gè)過程，且與年齡、代謝異常、機(jī)械應(yīng)力等密切相關(guān)。為優(yōu)化OA治療策略，研究者不斷深入探究其病理機(jī)制及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，目前已揭示若干關(guān)鍵機(jī)制：腸道菌群可通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)影響OA進(jìn)程4，脂肪因子可通過調(diào)控關(guān)節(jié)微環(huán)境從而抑制OA發(fā)展，非編碼RNA（non-codingRNA，ncRNA）可通過抑制炎癥反應(yīng)和減少軟骨細(xì)胞凋亡等延緩OA進(jìn)展。這些多樣化的調(diào)控途徑不僅體現(xiàn)了OA病理機(jī)制的復(fù)雜性，也為開發(fā)新型治療策略提供了思路。其中，ncRNA憑借其復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和治療潛力，已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。

ncRNA是一類不具備蛋白質(zhì)編碼功能的RNA，在表觀遺傳調(diào)控中發(fā)揮重要作用。研究表明，ncRNA在OA動(dòng)物模型及患者體內(nèi)均存在特異性表達(dá)譜，其可通過調(diào)控軟骨代謝、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡等過程影響OA進(jìn)展。中藥治療OA具有簡(jiǎn)便易行、成本低廉、效益顯著及多靶點(diǎn)調(diào)控等優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，中藥提取物及其復(fù)方不僅能通過干預(yù)AMP活化的蛋白質(zhì)激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信號(hào)通路調(diào)控OA進(jìn)程，還能特異性調(diào)節(jié)ncRNA的表達(dá)，通過減少軟骨細(xì)胞凋亡、減輕炎癥反應(yīng)等方式干預(yù)OA發(fā)展，為OA治療提供了新的研究方向。本文以ncRNA為切人點(diǎn)，系統(tǒng)闡述ncRNA調(diào)控OA的作用機(jī)制及中藥通過調(diào)控ncRNA干預(yù)OA的研究進(jìn)展，旨在為OA的臨床治療優(yōu)化及創(chuàng)新藥物研發(fā)提供理論依據(jù)。

T ncRNA的概述

人類基因組中約 80% 的DNA可轉(zhuǎn)錄為RNA，但其中僅有 1.5% 最終翻譯為蛋白質(zhì)。根據(jù)結(jié)構(gòu)與功能特征，ncRNA可分為兩類：（1）傳統(tǒng)類型，包括核糖體RNA和轉(zhuǎn)運(yùn)RNA;（2）新型類型，包括微小ncRNA（micronon-codingRNA，miR）、環(huán)狀ncRNA（circularnon-coding RNA，circR）、長(zhǎng) 鏈 ncRNA（long non-codingRNA，lncR）等。隨著生物信息學(xué)和高通量測(cè)序等技術(shù)的發(fā)展，研究者已鑒定出大量ncRNA，并運(yùn)用基因編輯、交聯(lián)免疫沉淀測(cè)序等技術(shù)證實(shí)，其可通過表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄后修飾及信號(hào)通路整合等多種機(jī)制參與OA進(jìn)程[7]。

2 ncRNA在OA發(fā)生發(fā)展中的作用

在OA中，ncRNA可通過調(diào)控軟骨細(xì)胞增殖分化、ECM代謝及炎癥因子表達(dá)等關(guān)鍵環(huán)節(jié)影響疾病進(jìn)展。OA根據(jù)病因可分為原發(fā)型（病因未明，多與年齡、性別、遺傳相關(guān)）和繼發(fā)型（由創(chuàng)傷、肥胖、感染等病因所致）兩種亞型。雖然這兩種亞型在部分病理機(jī)制和臨床表現(xiàn)上存在重疊，但由于缺乏特異性診斷的生物標(biāo)志物，臨床實(shí)踐中往往難以準(zhǔn)確區(qū)分，導(dǎo)致OA治療策略存在單一局限性[。ncRNA在OA中的多維調(diào)控網(wǎng)絡(luò)為解決這一問題提供了新思路：一方面可針對(duì)共有病理環(huán)節(jié)（如軟骨損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)、炎癥微環(huán)境失衡、關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞等）設(shè)計(jì)廣譜治療策略；另一方面基于ncRNA在OA兩種亞型中表現(xiàn)出的特異性表達(dá)譜，有望建立具有亞型針對(duì)性的診療體系，從而突破傳統(tǒng)療法的局限性。

2.1miR通過抑制基因翻譯機(jī)制干預(yù)OA

miR是一種長(zhǎng)度為 20～25 個(gè)核苷酸的ncRNA，廣泛存在于真核細(xì)胞中，其主要通過不完全互補(bǔ)配對(duì)與靶信使RNA（messengerRNA，mRNA）結(jié)合，抑制靶標(biāo)mRNA翻譯，從而調(diào)控mRNA下游蛋白表達(dá)水平及細(xì)胞功能狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，miR在OA進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，例如，在白細(xì)胞介素1β（lnterleukin-1β，IL-1β）誘導(dǎo)的體外OA軟骨細(xì)胞模型中， miR-98-5p 通過靶向結(jié)合細(xì)胞凋亡關(guān)鍵執(zhí)行蛋白——胱天蛋白酶3（Caspase-3）的mRNA，抑制其翻譯過程，下調(diào)其蛋白的表達(dá)，從而有效減少軟骨細(xì)胞凋亡、ECM降解及炎癥反應(yīng)，進(jìn)而延緩OA進(jìn)程[10]。部分miR還具有多靶點(diǎn)調(diào)控特性，例如，miR-17可以同時(shí)靶向基質(zhì)金屬蛋白酶3（matrixmetalloproteinase，MMP3）MMP13、血管性血友病因子裂解蛋白酶5（adisintegrin and metalloprotease with a thrombospondintype1motifmember5，ADAMTS5）及一氧化氮合酶2（nitricoxidesynthase2，NOS2）等多種基質(zhì)水解酶相關(guān)mRNA，上調(diào)miR-17可通過抑制基因翻譯的方式降低小鼠OA模型中上述基質(zhì)水解酶的蛋白表達(dá)水平，減輕ECM損傷，從而延緩OA進(jìn)程[]。值得注意的是，外源性遞送miR-17時(shí)上述保護(hù)策略仍然有效。

2.2 miR通過調(diào)控信號(hào)通路干預(yù)OA

基于mRNA翻譯抑制機(jī)制，miR可通過參與包括Wnt、磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）/mTOR、核因子κB （nuclearfactor κB，NF-κB 等在內(nèi)的各種信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、軟骨降解等OA病理過程。例如，miR-214-3p通過特異性結(jié)合NF- σ_?κB 信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)控因子—核因子 κB 激酶抑制因子β的mRNA，抑制其翻譯過程，減少其蛋白的表達(dá)，阻斷NF- 信號(hào)通路的激活，從而減輕ECM降解和軟骨細(xì)胞凋亡，最終延緩OA進(jìn)展[12]。miR-155通過特異性結(jié)合磷酸肌醇3激酶調(diào)節(jié)亞基1的mRNA并抑制其蛋白表達(dá)，從而減弱PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的激活，減少軟骨細(xì)胞凋亡，延緩OA進(jìn)程[3]。miR-1通過靶向卷曲蛋白受體7的mRNA，下調(diào)其蛋白的表達(dá)，抑制Wntβ-聯(lián)蛋白0 -catenin）信號(hào)通路激活，進(jìn)而減少軟骨細(xì)胞凋亡及ECM降解，延緩OA發(fā)展[14]

2.3 circR通過調(diào)控miR干預(yù)OA

circR具有共價(jià)閉環(huán)結(jié)構(gòu)，不易被RNA外切酶影響，相比于線性RNA，其穩(wěn)定性更強(qiáng)、半衰期更長(zhǎng)，在細(xì)胞生理調(diào)控和疾病發(fā)生發(fā)展中展現(xiàn)出重要潛力[15]。circR分子常含有miR結(jié)合位點(diǎn)，可作為“分子海綿\"競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合特定miR，從而減少miR與其靶mRNA的結(jié)合，解除miR對(duì)靶基因的翻譯抑制作用，最終通過調(diào)控蛋白的表達(dá)和信號(hào)通路的聯(lián)級(jí)反應(yīng)參與OA進(jìn)程。這種競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR產(chǎn)生了調(diào)控作用的機(jī)制被稱為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（competingendogenousRNA，ceRNA）機(jī)制。例如，circR-TBX5可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-558，阻斷miR-558對(duì)NF- κB 信號(hào)通路關(guān)鍵調(diào)控因子一髓樣分化因子88mRNA的抑制作用，敲低circR-TBX5將增加miR-558的mRNA翻譯抑制作用，下調(diào)髓樣分化因子88蛋白的表達(dá)，減弱NF- κB 信號(hào)通路激活引起的軟骨細(xì)胞凋亡、ECM降解及炎癥反應(yīng)，從而抑制OA進(jìn)程[16]。

2.4circR通過調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)OA

間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stemcells，MSC）通過其抗炎作用和組織修復(fù)能力等多重機(jī)制，為OA治療提供了兼具癥狀控制和軟骨組織修復(fù)的治療新策略。研究發(fā)現(xiàn)，circR-SERPINE2可以通過增強(qiáng)緊密連接蛋白1與Y盒結(jié)合蛋白3（Y-boxbindingprotein3，YBX3）的相互膠合作用，同時(shí)還可以通過與YBX3堿基配對(duì)結(jié)合，阻止YBX3從MSC細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的易位，抑制增殖細(xì)胞核抗原的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)干擾細(xì)胞周期抑制蛋白p21的降解，誘導(dǎo)MSC發(fā)生衰老；下調(diào)circR-SERPINE2表達(dá)可有效抑制MSC衰老并恢復(fù)其活力，這為干預(yù)衰老引起的原發(fā)性O(shè)A提供了新的治療思路[1]。炎癥微環(huán)境會(huì)顯著削弱MSC的治療效果，而circR-IRAK3可能成為克服這一限制的關(guān)鍵調(diào)控因子。研究發(fā)現(xiàn)，circR-IRAK3一方面可與異質(zhì)核核糖核蛋白結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷該蛋白對(duì)IL-1β、腫瘤壞死因子 ∝ （tumornecrosis factor- α ，TNF- σ?α∝ ）及IL-6等促炎因子mRNA的保護(hù)作用，從而加速這些mRNA降解以抑制炎癥反應(yīng)；另一方面還能促進(jìn)MSC向軟骨細(xì)胞的分化和增殖，低表達(dá)circR-IRAK3會(huì)逆轉(zhuǎn)上述效應(yīng)，而上調(diào)circR-IRAK3既可減弱炎癥對(duì)MSC的負(fù)面影響，又能增強(qiáng)軟骨細(xì)胞生成，這種雙重作用機(jī)制有助于恢復(fù)OA中軟骨細(xì)胞凋亡與再生的動(dòng)態(tài)平衡，為OA治療提供新策略[8]。circR-ZCCHC14可作為\"分子海綿\"競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-18la，miR-181a可靶向抗骨形態(tài)發(fā)生蛋白并抑制其表達(dá)，而該蛋白會(huì)抑制MSC向成骨方向分化；下調(diào)circR-ZCCHC14可降低其“分子海綿”的吸附作用，上調(diào)miR-181a的表達(dá)，從而增強(qiáng)miR-181a對(duì)抗骨形態(tài)發(fā)生蛋白的抑制作用，最終促進(jìn)MSC向成骨方向分化[9]。上述研究證實(shí)，circR可通過調(diào)控MSC衰老、炎癥應(yīng)答及分化方向，為優(yōu)化MSC治療OA提供多維度潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。

2.5circR經(jīng)靶向關(guān)鍵分子通路干預(yù)OA

circR-ZSWIM6可通過抑制蛋白酶降解途徑增強(qiáng)核糖體蛋白S14的穩(wěn)定性，敲低circR-ZSWIM6可導(dǎo)致核糖體蛋白S14表達(dá)下降，進(jìn)而上調(diào)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1的表達(dá)，激活A(yù)MPK信號(hào)通路促進(jìn)能量代謝平衡，改善軟骨細(xì)胞能量代謝失衡；同時(shí)，敲低circR-ZSWIM6可能會(huì)抑制MMP13和ADAMTS5的表達(dá)，減輕ECM降解，從而延緩OA進(jìn)程[20]。

circR-ARPC1B通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合波形蛋白的泛素化位點(diǎn)，阻斷其通過蛋白酶體途徑的降解。在高膽固醇環(huán)境中，波形蛋白對(duì)維持軟骨細(xì)胞骨架完整性具有關(guān)鍵作用，上調(diào)circR-ARPC1B可顯著提升高膽固醇小鼠OA模型中的軟骨細(xì)胞活力并有效減少ECM降解，這為拮抗肥胖風(fēng)險(xiǎn)引起的繼發(fā)型OA提供了新的治療策略[21]。

機(jī)械負(fù)力誘導(dǎo)的ECM降解是OA的致病機(jī)制之一。在機(jī)械應(yīng)激的OA模型中，circR-Strn3的表達(dá)水平顯著降低，而在circR-Strn3低表達(dá)的軟骨細(xì)胞中，II型膠原蛋白合成呈現(xiàn)上升趨勢(shì)；此外，下調(diào)circR-Strn3可減少其對(duì) miR-9-5p 的競(jìng)爭(zhēng)性吸附，導(dǎo)致后者表達(dá)增加，進(jìn)而靶向抑制MMP13和ADAMTS5的表達(dá)，減少ECM降解[22]。這些發(fā)現(xiàn)提示，在異常機(jī)械應(yīng)激風(fēng)險(xiǎn)引起的繼發(fā)型OA中，circR-Strn3可能通過調(diào)控miR-9-5p/MMP13/ADAMTS5信號(hào)通路發(fā)揮保護(hù)作用。

2.6IncR經(jīng)信號(hào)通路干預(yù)OA

lncR是一類長(zhǎng)度大于等于200個(gè)核苷酸的ncRNA分子，雖無編碼蛋白能力，但在OA中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。與circR相似，lncR通過“分子海綿\"作用，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR調(diào)控其下游反應(yīng)鏈，參與OA進(jìn)程。例如，上調(diào)lncR-SNHG7將競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-324-3p，解除 miR-324-3p 對(duì)雙特異性磷酸酶1的抑制作用并增加該酶的表達(dá)，而該酶是促分裂原活化的蛋白質(zhì)激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信號(hào)通路的負(fù)向調(diào)控酶，上調(diào)lncR-SNHG7經(jīng)miR-324-3p/MAPK信號(hào)通路減少軟骨細(xì)胞凋亡及減少炎癥反應(yīng)，最終延緩OA進(jìn)展23]。此外，lncR還可直接干預(yù)信號(hào)通路傳導(dǎo)，例如，上調(diào)lncR-SNHG1可直接激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，抑制軟骨細(xì)胞自噬，顯著促進(jìn)軟骨細(xì)胞活力并抵抗其凋亡，最終延緩OA進(jìn)展[24]

2.7 IncR通過調(diào)控鐵死亡干預(yù)OA

鐵死亡作為一種非經(jīng)典死亡途徑，其誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞損傷可加速OA進(jìn)展。lncR-MEG3可通過上調(diào)miR-885- 5p ，顯著抑制鐵死亡關(guān)鍵調(diào)控因子—溶質(zhì)載體家族7成員11及谷胱甘肽過氧化物酶4的表達(dá)，降低脂質(zhì)過氧化物的累積水平，同時(shí)減弱軟骨細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性；上述保護(hù)效應(yīng)可被lncR-MEG3敲低逆轉(zhuǎn)[25]。上述發(fā)現(xiàn)證實(shí)，上調(diào)IncR-MEG3可拮抗鐵死亡途徑引起的繼發(fā)型OA的軟骨破壞，阻止OA進(jìn)程。

2.8 IncR通過調(diào)控MSC功能干預(yù)OA

lncR可通過雙向調(diào)控MSC功能參與OA的病理進(jìn)程。lncR-LINC00665過表達(dá)可競(jìng)爭(zhēng)性吸附miR-214- 3p 顯著抑制MSC增殖及軟骨分化功能，這種作用在miR214-3p過表達(dá)時(shí)被逆轉(zhuǎn)；而敲低lncR-LINC00665則可解除其對(duì)miR-214-3p的抑制作用，增強(qiáng)MSC增殖及軟骨分化功能，從而延緩OA進(jìn)程2。此外，MSC對(duì)lncR存在雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，MSC來源的外泌體可通過遞送lncR-TUC339至巨噬細(xì)胞，促進(jìn)巨噬細(xì)胞由促炎的M1型向抗炎的M2型極化，然后通過抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)組織修復(fù)、增強(qiáng)軟骨細(xì)胞活性等途徑改善OA微環(huán)境，延緩OA進(jìn)程[27]。

2.9 IncR通過調(diào)控DNA修復(fù)通路干預(yù)OA

非同源末端連接是修復(fù)DNA雙鏈斷裂的核心機(jī)制之一，研究發(fā)現(xiàn)，lncR-ZFHX2過表達(dá)可顯著提升非同源末端連接介導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂修復(fù)效率，其機(jī)制是lncR-ZFHX2通過募集Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子4至端粒保護(hù)蛋白的啟動(dòng)子區(qū)域，增強(qiáng)該蛋白的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而調(diào)控DNA復(fù)制時(shí)序和DNA雙鏈斷裂修復(fù)的途徑選擇，維持端粒穩(wěn)態(tài)；在生理性缺氧環(huán)境下，上調(diào)lncR-ZFHX2可有效修復(fù)軟骨細(xì)胞DNA損傷，維持ECM穩(wěn)態(tài)，為拮抗生理性缺氧誘導(dǎo)的繼發(fā)型OA提供治療策略[28]。

綜上研究表明，ncRNA通過構(gòu)建多層次調(diào)控網(wǎng)絡(luò)參與OA的病理進(jìn)程，其作用機(jī)制主要包括miR靶向關(guān)鍵基因的翻譯抑制，調(diào)控下游信號(hào)通路；circR既可作為“分子海綿”競(jìng)爭(zhēng)性吸附miR間接參與調(diào)控，又能直接調(diào)節(jié)蛋白功能；lncR兼具“分子海綿\"作用和直接通路干預(yù)能力。這些ncRNA通過協(xié)同調(diào)控軟骨細(xì)胞功能、炎癥因子、ECM代謝及MSC等關(guān)鍵環(huán)節(jié)參與OA發(fā)生發(fā)展，不僅直接調(diào)控OA病理機(jī)制，還具有拮抗OA風(fēng)險(xiǎn)因素的作用，其機(jī)制的概括圖見圖1。

3中藥通過ncRNA干預(yù)OA

3.1 中藥提取物經(jīng)ncRNA干預(yù)OA

miR以基因翻譯抑制機(jī)制調(diào)控下游反應(yīng)鏈的方式參與OA進(jìn)程，研究發(fā)現(xiàn)，中藥可特異性調(diào)節(jié)miR表達(dá)，經(jīng)其下游反應(yīng)鏈干預(yù)OA。例如，穿心蓮內(nèi)酯是中藥穿心蓮的提取物，研究發(fā)現(xiàn)，在體外人軟骨細(xì)胞OA模型中，穿心蓮內(nèi)酯能特異性上調(diào) miR-27-3p 的表達(dá)，而miR-27-3p可通過靶向作用于MMP13并抑制其翻譯，從而降低MMP13的表達(dá)水平，減少ECM降解[29]。由此可見，穿心蓮內(nèi)酯可通過調(diào)控miR-27-3p/MMP13途徑抑制ECM降解，從而干預(yù)OA進(jìn)程。

表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯是綠茶葉的提取物，研究發(fā)現(xiàn)，在體外人軟骨細(xì)胞OA模型中，表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯可通過下調(diào)miR-29b-3p的表達(dá)，解除 miR-29b-3p 對(duì)PTEN的翻譯抑制作用，從而上調(diào)PTEN的表達(dá)，降低MMP13、IL-6及Caspase-3的水平，抑制軟骨細(xì)胞凋亡、減輕炎癥反應(yīng)并減少ECM降解[30]由此可見，表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯可通過調(diào)控miR-29b-3p/PTEN途徑抑制軟骨細(xì)胞凋亡和ECM降解，從而干預(yù)OA進(jìn)程。

黃芩苷是一種從黃芩中提取的黃酮類化合物，研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷不僅可上調(diào)miR-766-3p表達(dá)，通過miR-766-3p對(duì)線粒體凋亡誘導(dǎo)因子1的mRNA翻譯抑制途徑減少線粒體凋亡誘導(dǎo)因子1蛋白的表達(dá)，從而減少軟骨細(xì)胞凋亡、抑制ECM降解并減輕炎癥反應(yīng)[3；其還可在OA環(huán)境下通過下調(diào)miR-126的表達(dá)來抑制NF- σ_κB 信號(hào)通路激活，進(jìn)而減輕IL-1β誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和軟骨細(xì)胞凋亡[32]。由此可見，黃芩苷可通過miR介導(dǎo)的多重機(jī)制發(fā)揮軟骨保護(hù)作用，干預(yù)OA進(jìn)程。

芍藥苷是白芍的提取物，研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可下調(diào)circ-PREX1，解除circ-PREX1對(duì) miR-I40-3p 的競(jìng)爭(zhēng)性吸附作用，降低Wnt5B的表達(dá)水平，從而抑制Wnt5B信號(hào)通路的激活[33]。由此可見，芍藥苷通過circ-PREX1/miR-140-3p/Wnt途徑減輕軟骨細(xì)胞調(diào)亡及炎癥反應(yīng)，從而干預(yù)OA進(jìn)程。

姜黃素是中藥姜黃的提取物，但其生物利用度低，在人體中的調(diào)控能力有限。研究發(fā)現(xiàn)，在人軟骨細(xì)胞OA模型中，經(jīng)姜黃素預(yù)處理MSC分泌的含姜黃素的細(xì)胞外囊泡（簡(jiǎn)稱“姜黃素囊泡\"）可上調(diào)miR-126-3p的表達(dá)，miR-126-3p通過翻譯抑制途徑，抑制PI3K/Akt/mTOR和MAPK等炎癥信號(hào)通路激活，減輕炎癥反應(yīng)，干預(yù)OA進(jìn)程[34]。

3.2 中藥復(fù)方及制劑經(jīng)ncRNA干預(yù)OA

新風(fēng)膠囊由薏苡仁、黃芪、蜈蚣、雷公藤組成，研究發(fā)現(xiàn)，在體外人軟骨細(xì)胞OA模型中，新風(fēng)膠囊可顯著下調(diào)miR-23a-3p的表達(dá)水平，從而抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的激活，進(jìn)而降低IL-1β、IL-6和TNF- ∝ 的表達(dá)[3]。由此可見，新風(fēng)膠囊可通過調(diào)控miR-23a-3p/PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，減輕炎癥反應(yīng)，改善OA進(jìn)程。

榮筋括痛方由牛膝、當(dāng)歸、羌活、獨(dú)活、防風(fēng)、甘草組成，研究發(fā)現(xiàn)，榮筋括痛方可下調(diào)IncR-GAS5的表達(dá)，解除其作為“分子海綿\"競(jìng)爭(zhēng)性吸附miR-21的作用，從而增加miR-21特異性靶標(biāo)組織金屬蛋白酶抑制因子3的表達(dá)，降低MMP3、MMP9、MMP13和ADAMTS5的表達(dá)，同時(shí)提升Ⅱ型膠原蛋白和聚集蛋白的表達(dá)，最終促進(jìn)大鼠軟骨細(xì)胞OA模型中ECM的合成，減輕其降解[3。此外，榮筋拈痛方還可下調(diào)lncR-NEATI的表達(dá)，激活核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2/抗氧化響應(yīng)元件信號(hào)通路，以增加抗氧化蛋白血紅素加氧酶1及醌氧化還原酶1的表達(dá)，最終降低大鼠軟骨細(xì)胞OA模型中軟骨細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷引起的軟骨細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)[3。這些研究結(jié)果表明，榮筋拈痛方可通過lncR介導(dǎo)的基質(zhì)代謝調(diào)控和抗氧化應(yīng)激雙重機(jī)制發(fā)揮抗OA作用。

蒼熙通痹膠囊由蒼術(shù)、川牛膝、獨(dú)活、草、雞血藤、威靈仙、桑寄生、骨碎補(bǔ)、川續(xù)斷組成。研究發(fā)現(xiàn)，蒼熙通痹膠囊以劑量依賴性方式上調(diào)circR-0008365的表達(dá)，該circR作為“分子海綿\"競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-1271，從而解除miR-1271對(duì)p38MAPK信號(hào)通路的抑制作用，最終減輕人軟骨細(xì)胞OA模型中ECM的降解[38]。這表明蒼熙通痹膠囊可通過circR-0008365/miR-1271/p38MAPK信號(hào)通路干預(yù)OA進(jìn)程。

4結(jié)語與展望

基于ncRNA對(duì)OA蛋白調(diào)控、信號(hào)通路調(diào)控，中藥通過調(diào)控ncRNA參與OA治療：一方面，穿心蓮內(nèi)酯、新風(fēng)膠囊等通過調(diào)節(jié)miR的表達(dá)，形成“中藥-miR-下游反應(yīng)鏈”，以減少基質(zhì)水解酶表達(dá)、抑制炎癥因子分泌等途徑干預(yù)OA進(jìn)程；另一方面，芍藥昔、榮筋拈痛方等通過影響circR和lncR，形成“中藥-lncR/circR-miR-下游反應(yīng)鏈”，以促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，減少ECM降解等途徑干預(yù)OA進(jìn)程。此外，姜黃素囊泡為中藥干預(yù)OA提供了思路，提示可以通過新型處理加工方式（如細(xì)胞工程化改造、外泌體載藥系統(tǒng)）對(duì)中藥成分進(jìn)行功能化修飾，以突破傳統(tǒng)藥物存在的代謝過快、肝臟首關(guān)效應(yīng)過快等難題。

雖然中藥為OA治療開辟了一條極具潛力的新途徑，然而，當(dāng)前研究仍存在若干亟待解決的問題：（1部分ncRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的分子機(jī)制尚未完全闡明，特別是風(fēng)險(xiǎn)因素（如機(jī)械應(yīng)力、代謝異常等）介導(dǎo)的OA中ncRNA調(diào)控特征的研究不足；（2）現(xiàn)有研究多基于體外細(xì)胞或動(dòng)物模型，缺乏臨床前體內(nèi)驗(yàn)證；（3）中藥復(fù)方多組分-多靶點(diǎn)的協(xié)同調(diào)控機(jī)制解析不夠深人，且缺乏系統(tǒng)的臨床轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)。針對(duì)上述問題，后續(xù)研究建議運(yùn)用現(xiàn)代篩選技術(shù)（如高通量測(cè)序、交聯(lián)免疫沉淀測(cè)序等）、基因編輯技術(shù)并結(jié)合多學(xué)科交叉研究，系統(tǒng)解析ncRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，探索新型干預(yù)策略（如MSC療法、靶向遞藥系統(tǒng)等）及其對(duì)OA風(fēng)險(xiǎn)因素的拮抗機(jī)制，發(fā)掘更多具有ncRNA調(diào)控潛力的中藥活性成分；同時(shí)，加速基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化，對(duì)已鑒定的中藥候選物開展規(guī)范的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

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