血液標志物在失眠障礙診斷中的研究進展

[摘要] 晝夜節律因子、皮質醇、細胞因子、食欲素、腦神經營養因子、腺苷和褪黑激素等對失眠障礙的診斷均有一定的臨床意義。本文綜述血液標志物在失眠障礙診斷中的應用，以期提高失眠障礙診斷的特異性和敏感度。

[關鍵詞] 失眠障礙；診斷；血液標志物

[中圖分類號] R446" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.18.033

睡眠質量受多種因素影響。研究表明失眠與患兒負性健康結果相關，如免疫功能降低、肥胖、身高增長減緩等發育問題，還包括精神和認知行為障礙，如抑郁、焦慮、煩躁，甚至自殺傾向等^[1]。目前，失眠障礙的診斷手段較為單一，主觀評估工具是問卷評估，如兒童睡眠紊亂量表、兒童睡眠習慣問卷、簡明嬰兒睡眠問卷等^[2-3]；客觀評估方法主要包括多導睡眠監測技術等，但需配合睡眠日記等，操作復雜且煩瑣。臨床研究發現血液生化指標可反映人體睡眠質量，操作較簡便，易被患者接受。本文綜述血液標志物在失眠障礙診斷中的應用進展。

1" 晝夜節律因子

晝夜節律因子由時鐘基因表達，是機體生物鐘的重要調節因子。以腦和肌肉芳香烴受體核轉運樣蛋白1（brain and muscle ARNT-like protein 1，BMAL1）、晝夜節律活動輸出周期故障因子（circadian locomotor output cycles kaput，CLOCK）、神經元PAS結構域蛋白2（neuronal PAS domain protein 2，NPAS2）基因表達產物為核心組成的異二聚體BMAL1/CLOCK或BMAL1/NPAS2激活負性調控生物鐘基因period（Per）/隱花色素（cryptochrome，Cry）蛋白復合物，抑制BMAL1/CLOCK活性及其表達^[4]。BMAL1基因表達受核受體亞家族1組D成員（nuclear receptor subfamily 1 group D member，NR1D）1/NR1D2和RAR相關孤兒受體α/β/γ基因的調控，進而使BMAL1基因表達延遲于后半夜，其信使RNA（messenger RNA，mRNA）峰值出現于夜間中期；而晝夜節律調節器Per和Cry mRNA峰值出現于白晝，Per/Cry蛋白復合物在4h后達到峰值，繼而形成晝夜節律。

時鐘基因突變，晝夜節律紊亂，即導致失眠。CLOCK或NPAS2基因被敲除后，小鼠睡眠減少；Cry或Per基因被敲除后，晝夜節律失調，非快速眼動睡眠（non-rapid eye movement sleep，NREM睡眠）增多^[5]。一項探究Per2基因及工作壓力對失眠影響的研究表明，Per2基因型AC或等位基因C可顯著增加失眠風險，且對失眠的影響相對強于工作壓力^[6]；敲除BMAL1基因不僅使小鼠晝夜節律缺失，其還表現出多種睡眠障礙，如睡眠晝夜節律幅度降低、睡眠碎片化和（或）穩態睡眠反應降低^[7]。研究發現除視交叉上核外，前腦神經元、骨骼肌、肝臟等表達的BMAL1基因對睡眠也發揮重要作用，均可不同程度影響晝夜節律及睡眠結構^[8-9]。鑒于BMAL1缺失在晝夜節律喪失、衰老加速等方面發揮重要作用，其在失眠障礙診斷中的作用值得關注。

2" 皮質醇

壓力狀態時，促腎上腺皮質激素釋放激素從下丘腦釋放，隨后觸發垂體前葉釋放促腎上腺皮質激素，后者刺激腎上腺皮質產生和分泌糖皮質激素，即皮質醇。皮質醇可反映神經內分泌系統的激活狀態，其水平與失眠癥狀緊密相關。推測原因：皮質醇作為一種應激激素，與其分泌模式、相互作用因素及失眠的壓力作用有關^[10]。

鎮靜催眠藥物可有效降低皮質醇水平。在健康者和失眠患者中，血漿皮質醇的分泌節律無顯著差異，但失眠患者的皮質醇峰值升高。24h尿中游離皮質醇水平與夜間總清醒時間呈正相關。游離皮質醇代表具有生物活性的激素部分，唾液皮質醇測定被認為是較血清皮質醇更好地評估腎上腺皮質功能的方法。皮質醇檢測較為方便，且與壓力密切相關，對失眠的檢測具有一定的探討意義。

3" 細胞因子

基于神經系統和免疫系統相互交叉的解剖結構和生理過程，睡眠過程和免疫系統存在相互影響。睡眠在多方面對免疫系統進行調節，如促進細胞因子生成、產生持久免疫記憶、激活促炎系統、抑制抗炎系統等。免疫系統對睡眠過程也具有調節作用。許多細胞因子具有調節睡眠的作用，如白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-15和IL-18可增加NREM睡眠，而IL-4、IL-10、IL-13等可抑制NREM睡眠。血清IL-6水平的增加與慢波睡眠減少、快速眼動（rapid eye movement，REM）睡眠增加及睡眠質量相關。目前關于細胞因子與失眠障礙的研究主要集中于IL-6與腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）^[11]。

睡眠不足患者的血清IL-6、TNF-α、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平上升；藥物干預或取消睡眠剝奪后，睡眠恢復正常，血清IL-6、TNF-α水平恢復正常^[12]。睡眠時間與TNF-α水平存在線性關系，睡眠時長每減少1h，TNF-α水平平均增加8%，這對失眠患者的臨床診斷具有較大的提示意義。入睡型失眠與較高的血漿IL-13水平相關。失眠所致炎癥因子水平上升存在明顯性別差異。研究發現這種差異可能與核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）表達上調有關，NF-κB的表達在女性患者中更活躍^[13]。

4" 食欲素

食欲素（orexin）亦稱為下丘腦泌素，在機體中以orexin-A和orexin-B 2種分子形式存在，通過與G蛋白偶聯受體相互作用發揮生理功能^[14]。研究發現許多調節睡眠-覺醒行為的大腦核團接受來自orexin神經元的投射，包括藍斑、中縫背核、結節乳頭核、腳橋被蓋核/背外側被蓋核和基底前腦，通過促進覺醒相關遞質釋放，興奮大腦皮質，誘導清醒，并抑制REM睡眠^[15]。因此，orexin可調控睡眠–覺醒節律，且不受促腎上腺皮質激素釋放激素受體系統功能的影響。

失眠患者的orexin-A水平顯著高于睡眠正常者，且與失眠的嚴重程度相關。睡眠剝奪后大鼠腦中的orexin水平升高，給予安神類中藥干預后，orexin水平下降^[16]。基于orexin對睡眠的抑制作用，臨床已開發出幾種orexin受體拮抗劑治療失眠，如蘇沃雷生、阿莫倫特、非洛雷生、萊博雷生、賽托雷生和達利雷生等^[17]。

關于失眠患者orexin檢測標本的選擇仍需進一步討論。腦脊液中orexin水平變化較顯著，但其與血漿標本的檢測結果存在差異。外周組織orexin-A是否源自中樞神經系統，因難以得到重復可靠的血漿水平及不同研究所采取的不同檢測方法和檢測抗體而無法確定^[18]。

5" 腦神經營養因子

腦神經營養因子對睡眠具有調節作用。提高腦神經營養因子水平可促進NREM睡眠和REM睡眠。腳橋被蓋核中的原肌球蛋白受體激酶B是腦神經營養因子調節REM睡眠穩態的關鍵^[19]。慢波活動可反映睡眠穩態，腦神經營養因子可增加慢波活動的產生，還可通過促進睡眠穩態而釋放睡眠壓力。

失眠患者有較低的血清腦神經營養因子水平。主客觀睡眠質量差、客觀睡眠時間短的患者存在的認知功能受損均與腦神經營養因子水平下降相關，這與失眠導致的星形膠質細胞損傷或促炎性細胞因子抑制有關^[20]。睡眠剝奪后，血清腦神經營養因子水平也會上升；而治療原發性失眠患者，其血清腦神經營養因子水平明顯升高^[21]。此外，腦神經營養因子水平變化與多種精神情志疾病相關，如精神分裂癥、焦慮、成癮、抑郁等，是抑郁癥和心理壓力升高的生物標志物^[22]。

外周腦神經營養因子的檢測可很好地反映腦神經營養因子水平。雖然腦神經營養因子水平會受到多種因素的影響，如炎癥、精神類疾病、年齡、壓力、體育鍛煉、吸煙等，但考慮到腦神經營養因子在精神類疾病中的重要作用，其仍可作為失眠障礙生物標志物的研究方向^[23-24]。

6" 腺苷

腺苷是一種中樞抑制性神經遞質，廣泛分布于大腦的中樞神經系統。清醒時腺苷在腦中積聚促進睡眠。腺苷通過激活A1受體促進慢波活動的產生，對維持睡眠穩態、解決睡眠需求起主要作用。A2A受體介導下丘腦腹外側視前區神經元中原癌基因Fos的表達，并抑制下丘腦后部結節乳頭核中Fos的激活促進睡眠。從能量代謝角度，腺苷是較好的失眠標志物。腦糖原作為大腦的主要能量儲備，在清醒時被消耗，睡眠后逐漸恢復；而腺苷是腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）代謝的終末產物，合成糖原利用ATP并導致腺苷增加，促進睡眠。腺苷也可由星形膠質細胞釋放。當星形膠質細胞外葡萄糖水平升高時，可引發腺苷釋放，促進下丘腦腹外側視前區神經元的興奮，進而促進睡眠^[25]。

細胞外腺苷水平增加可介導長時間清醒后的睡眠誘導效應。在正常睡眠周期中，睡眠時基底前腦和皮質區域的細胞外腺苷水平下降尤其明顯；而睡眠剝奪過程中，基底前腦膽堿能區的腺苷水平較其他區域顯著升高，故基底前腦區域腺苷水平的檢測較大腦其他區域對失眠障礙的診斷更有意義。腺苷在抑郁、焦慮、恐慌、自閉譜系障礙等精神行為疾病中存在可結合受體發揮積極作用。失眠與上述疾病常為共患病，腺苷的檢測對于失眠合并精神行為類疾病的診斷具有較廣闊的研究可行性。

7" 褪黑激素

褪黑激素（melatonin，MT）是一種由松果體產生的吲哚類激素。光照信息傳遞到視交叉上核可抑制MT分泌，故MT在體內峰值呈晝夜交替。MT可增加腦內γ-氨基丁酸遞質水平產生抑制作用，進而促進睡眠；也可激活視交叉上核分布的相應受體MT1、MT2；MT1抑制神經元，MT2誘導睡眠相位，促進睡眠。

失眠患者夜間MT水平較健康成人顯著下降，表現為MT峰值降低，開始分泌時間和峰值時間均延遲，且在不同性別及不同年齡段患者中有相似表現。患者經藥物或非藥物治療改善失眠癥狀后，MT水平升高；而睡眠剝奪后，MT水平明顯上升，恢復睡眠后，MT水平即恢復到基線，且無明顯性別差異^[26]。原因分析：睡眠剝奪引起的氧化應激反應誘導熱休克蛋白編碼基因HSPA1B表達，刺激MT水平上調；睡眠剝奪后抑制視交叉上核信號輸出，進而可能通過視交叉上核–松果體多突觸通路激活MT合成，從而增加其水平；此外，許多外周組織和器官也產生MT，如視網膜、卵巢、睪丸、骨髓、淋巴細胞、肝膽管細胞、腸道和皮膚等，禁食亦增加MT水平。因此，睡眠剝奪期間增加的能量消耗和禁食控制因素可能誘導MT從胃腸道釋放到循環中，MT在血液、唾液、尿液中均可檢測到^[27-28]。但應注意其表達水平受多種因素的影響，如年齡、性別、環境（光、季節）、服用藥物等。

8" 小結

理想的生物學診斷標志物應對所診斷疾病具有可靠的敏感度和良好的特異性，且在年齡、性別、體質量等生理變量作用下穩定，即在不同個體中無較大的變異性，與其他疾病幾乎無重疊^[29]。本文探討部分血液標志物在失眠障礙診斷中的應用價值及缺點。皮質醇、MT、orexin等指標能較好地反映失眠狀況，但其標本選擇及正常值區間需要進一步明確。腦神經營養因子、腺苷等指標在失眠合并精神障礙疾病中的應用價值更大。細胞因子雖缺乏診斷特異性，但其水平變化聯合其他失眠指標的變化可在一定程度上反映失眠狀態。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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• 2024–11–24）

（修回日期：2025–06–04）

通信作者：姜永紅，電子信箱：jyh203225@126.com