RA患者奇異變形桿菌感染的流行病學(xué)證據(jù)

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)估類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）患者中奇異變形桿菌（proteus mirabilis，PM）的感染水平，并探討其與RA發(fā)病的潛在關(guān)聯(lián)。方法 依據(jù)流行病學(xué)觀察性研究的Meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的首選報(bào)告條目指南，在PubMed、Web of Science和Embase數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行全面檢索，篩選時(shí)間截至2024年12月，納入比較RA患者與健康對(duì)照者抗PM抗體水平的相關(guān)研究，采用紐卡斯?fàn)枿C渥太華量表評(píng)估納入研究的質(zhì)量。通過Q檢驗(yàn)和I²檢驗(yàn)評(píng)估研究間的異質(zhì)性，并據(jù)此選擇固定效應(yīng)或隨機(jī)效應(yīng)模型，通過敏感度分析、Begg檢驗(yàn)及剪補(bǔ)法評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)健性。結(jié)果 最終納入18篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，涉及753例RA患者和716名健康對(duì)照者，RA患者的總抗體水平[加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）=0.86，95%CI：0.38～1.34，I²=98.3%，P=0.000]和免疫球蛋白A抗體水平（WMD=0.17，95%CI：0.06～0.28，I²=96.7%，P=0.000）均高于健康對(duì)照者，亞組分析顯示地域和檢測(cè)方法中存在顯著異質(zhì)性。結(jié)論 防治PM感染可能成為RA管理的補(bǔ)充策略且在一定程度上為“PM抗原–泌尿生殖道黏膜–自身免疫”的病理假說提供循證依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；奇異變形桿菌；對(duì)照研究；尿路感染

[中圖分類號(hào)] R593.22" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.18.005

Epidemiologic evidence of proteus mirabilis infection in patients with rheumatoid arthritis： A systematic evaluation and Meta-analysis of included global controlled studies

ZHANG Jiawei¹， JI Li²， DING Guoyong³， LIU Shuman⁴， WU Mengyun¹， ZHANG Xue¹， ZHOU Aihong¹

1.Department of Rheumatology and Immunology， the Second Affiliated Hospital of Shandong First Medical University， Tai’an 271000， Shandong， China; 2.Department of Critical Care Medicine， Tai’an Central Hospital Affiliated to Qingdao University， Tai’an 271000， Shandong， China; 3.Shandong First Medical University， Shandong Academy of Medical Sciences School of Public Health and Health Management， Jinan 250117， Shandong， China; 4.Department of Rheumatology and Immunology， Nanjing Gulou Hospital， Nanjing 210008， Jiangsu， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the level of proteus mirabilis （PM） infection in patients with rheumatoid arthritis （RA） and to investigate its potential association with the development of RA. Methods Based on Meta-analysis of observational studies in epidemiology and preferred reporting items for systematic review and Meta-analysis guide， a comprehensive search of PubMed， Web of Science and Embase databases was conducted to screen relevant literature published up to December 2024 for studies comparing the levels of anti-PM antibodies between RA patients and healthy populations， and the quality of the included studies was assessed by using the Newcastle-Ottawa scale. Heterogeneity among studies was assessed by Q-test and I²-test， and accordingly， fixed-effects or random-effects models were selected， and the robustness of the results was assessed by sensitivity analyses， Begg’s test， and clipping and patching method. Results Finally， 18 eligible articles were included， involving 753 RA patients and 716 healthy controls. The total antibody levels [weighted mean difference （WMD）=0.86， 95%CI： 0.38-1.34， I²=98.3%， P=0.000] and IgA antibody levels （WMD=0.17， 95%CI： 0.06-0.28， I²=96.7%， P=0.000） of RA patients were higher than those of healthy controls， and subgroup analyses revealed significant heterogeneity among geographic regions and testing methods. Conclusion Prevention and treatment of PM infections may be a complementary strategy for RA management and provide evidence-based support for the “PM antigen-genitourinary tract mucosa-autoimmunity” pathology hypothesis.

[Key words] Rheumatoid arthritis; Proteus mirabilis; Controlled studies; Urinary tract infections

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性滑膜炎癥為特征的自身免疫性疾病，典型癥狀包括關(guān)節(jié)疼痛、晨僵及功能障礙^[1]。盡管RA的確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但現(xiàn)有研究普遍支持感染因素在其發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用^[2-3]。研究顯示RA患者尿路感染（urinary tract infection，UTI）發(fā)病率較健康人群顯著升高（2～9倍）^[4]；且奇異變形桿菌（proteus mirabilis，PM）作為復(fù)雜性UTI及菌血癥的主要病原體，可能通過分子模擬等機(jī)制參與RA病理進(jìn)程^[5-7]。目前關(guān)于RA群體中PM感染的真實(shí)流行率仍缺乏直觀且高等級(jí)的可信證據(jù)。本研究通過Meta分析評(píng)估全球RA患者與健康人群的抗PM抗體水平差異，并探討其潛在致病機(jī)制。

1" 材料與方法

檢索PubMed、Web of Science及Embase數(shù)據(jù)庫，篩選時(shí)間截至2024年12月。本研究根據(jù)流行病學(xué)觀察性研究的Meta分析（Meta-analysis of observational studies in epidemiology，MOOSE）^[8]及系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的首選報(bào)告條目（preferred reporting items for systematic review and Meta-analysis，PRISMA）^[9]指南開展。

1.1" 篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)為對(duì)照研究；②患者符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）分類標(biāo)準(zhǔn)^[10]或來自醫(yī)院數(shù)據(jù)庫的RA患者；③暴露因素是通過血液、尿液和糞便檢查所發(fā)現(xiàn)的PM感染情況；④對(duì)照組為健康對(duì)照者，無RA病史；⑤關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)為抗PM總抗體水平、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G抗體水平、IgA抗體水平及IgM抗體水平。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②綜述、動(dòng)物研究、病例報(bào)告、Meta分析或會(huì)議文集；③具有無法提取的結(jié)局指標(biāo)、數(shù)據(jù)不完整及聯(lián)系作者后仍無法獲取相關(guān)資料的研究；④病例組患者合并有其他風(fēng)濕性疾病的情況；⑤質(zhì)量評(píng)估為低質(zhì)量的研究。兩名作者（張加偉和紀(jì)莉）獨(dú)立篩選標(biāo)題和摘要，然后對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行全文評(píng)估，以確保納入的研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)。如有分歧則由另一名作者（丁國勇）解決。

1.2" 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

構(gòu)建基礎(chǔ)文獻(xiàn)信息表，包括第1作者、發(fā)表年份、國家、樣本量（RA/對(duì)照）、年齡、性別、RA診斷標(biāo)準(zhǔn)、PM檢測(cè)方法、各抗體水平（總抗體/IgG/IgA/IgM）及紐卡斯?fàn)枿C渥太華（Newcastle- Ottawa，NOS）評(píng)分。文獻(xiàn)質(zhì)量基于NOS量表分級(jí)：≥7分為高質(zhì)量，4～6分為中等，lt;4分為低質(zhì)量。數(shù)據(jù)由張加偉和紀(jì)莉獨(dú)立提取評(píng)估，分歧通過丁國勇、劉淑曼、吳夢(mèng)云、張雪協(xié)商解決。

1.3" 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI作為效應(yīng)值。運(yùn)用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)估納入研究的異質(zhì)性。使用D-L隨機(jī)效應(yīng)模型或倒方差固定效應(yīng)模型對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并。后續(xù)進(jìn)行亞組及敏感度分析。采用Begg檢驗(yàn)及剪補(bǔ)法評(píng)估發(fā)表偏倚。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1" 文獻(xiàn)檢索、研究篩選與研究特征

初步檢索共獲得305篇文獻(xiàn)（PubMed 82篇，Web of Science 67篇，Embase 156篇），去重后剩余212篇；閱讀標(biāo)題/摘要后排除130篇，剩余82篇經(jīng)全文審查后排除64篇，最終納入18篇^{[5-7， 11-25]}符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)的特征見表1。

2.2" PM總抗體差異分析

5項(xiàng)研究^{[12-13， 19， 21， 24]}（238例RA患者，290名健康對(duì)照者）顯示RA患者的抗PM總抗體滴度顯著高于健康對(duì)照者（WMD=0.86，95%CI：0.38～1.34），但存在高度異質(zhì)性（I2=98.3%，P=0.000）。亞組分析表明酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）（WMD=0.25）與其他方法（WMD=1.87）、英國（WMD=1.07）與波蘭（WMD=0.11）存在顯著差異（Plt;0.05）；診斷標(biāo)準(zhǔn)和樣本量亞組無差異，見表2。敏感度分析顯示剔除Tiwana研究后合并WMD升至1.10（95%CI：0.88～1.32），見圖1。

2.3" 抗PM IgG抗體差異分析

13項(xiàng)研究^{[5-7， 14-18， 20， 22-25]}（465例RA患者，426名對(duì)照者）顯示RA患者的抗PM IgG抗體滴度顯著高于健康對(duì)照者（WMD=0.545，95%CI：0.402～ 0.688），見表2，但存在高度異質(zhì)性。亞組分析表明國家、檢測(cè)方法、樣本類型及樣本規(guī)模間差異顯著，而診斷標(biāo)準(zhǔn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。剔除Chandrashekara研究后，合并WMD升至1.30（95%CI：1.14～1.46），見圖1。

2.4 "抗PM IgA及IgM抗體差異分析

7項(xiàng)研究^{[6-7， 14-15， 17-18， 22]}（252例RA患者，199名健康對(duì)照者）顯示RA患者的抗PM IgA抗體滴度顯著高于健康對(duì)照者（WMD=0.17，95%CI：0.06～ 0.28），見表2。6項(xiàng)研究^{[6， 14-15， 17-18， 22]}（222例RA患者，158名健康對(duì)照者）表明RA患者的抗PM IgM抗體滴度顯著高于健康對(duì)照者（WMD=0.25，95%CI：0.12～0.39），見表2。

2.5 "發(fā)表偏移

Begg檢驗(yàn)顯示抗PM總抗體和IgA抗體無發(fā)表偏倚，而IgG抗體和IgM抗體可能存在偏倚。結(jié)合Egger檢驗(yàn)分析，總抗體（P=0.29）、IgA抗體（P=0.16）無發(fā)表偏倚，IgG抗體（P=0.03）、IgM抗體（P=0.04）存在發(fā)表偏倚。對(duì)存在發(fā)表偏倚的IgG抗體和IgM抗體進(jìn)一步剪補(bǔ)法分析表明發(fā)表偏倚對(duì)IgG（校正WMD=1.19，95%CI：1.02～1.38）和IgM（校正WMD=1.07，95%CI：0.92～1.23）的合并結(jié)果有部分影響，但結(jié)論仍穩(wěn)健。

3" 討論

本研究發(fā)現(xiàn)RA患者的抗PM抗體水平顯著高于健康對(duì)照者，但受限于原始研究多為橫斷面研究設(shè)計(jì)，因此基于目前證據(jù)，筆者推測(cè)二者之間可能存在雙向因果關(guān)系：①PM感染參與RA免疫啟動(dòng)。既往研究發(fā)現(xiàn)PM溶血素及尿素酶與人類白細(xì)胞抗原DR抗原（human leucocyte antigen-DR antigen，HLA-DR）、Ⅺ型膠原存在交叉免疫反應(yīng)，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗菌抗體在清除病原體過程中，可能通過表位擴(kuò)散機(jī)制攻擊關(guān)節(jié)滑膜及軟骨中的同源抗原^[26-27]。因此反復(fù)的PM感染引發(fā)抗體波動(dòng)及滑膜炎癥，最終可能導(dǎo)致RA病理進(jìn)展。②RA病理狀態(tài)加劇PM易感性。RA患者免疫紊亂、慢性炎癥及免疫抑制治療會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)，形成“易感–感染–再活化”循環(huán)，使RA患者更易發(fā)生PM定植及復(fù)雜性UTI，從而為自身抗體的持續(xù)產(chǎn)生提供抗原刺激^[28-29]。

本研究顯示RA患者抗PM IgA抗體顯著升高，結(jié)合既往文獻(xiàn)分析其在RA病程中的機(jī)制。既往研究發(fā)現(xiàn)IgA（尤其是分泌型IgA）在黏膜免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用^[30]。雖然單體或二聚體形式的IgA具有抗炎特性，但當(dāng)侵襲性病原體（如PM）與IgA結(jié)合后，可形成IgA免疫復(fù)合物，參與構(gòu)成黏膜免疫防線^[31-32]。這類免疫復(fù)合物不僅局限于原發(fā)感染部位，還可經(jīng)血液循環(huán)遷移至滑膜組織，通過與巨噬細(xì)胞表面IgA Fc受體特異性結(jié)合，激活吞噬功能并誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子大量釋放，導(dǎo)致滑膜增生性改變、單核細(xì)胞浸潤及新生血管生成等，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和骨質(zhì)流失^[33-34]。此外，研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期RA患者的IgA水平與關(guān)節(jié)破壞程度呈正相關(guān)^[35]。該發(fā)現(xiàn)不僅支持RA的黏膜起源假說，更將其范圍從傳統(tǒng)關(guān)注的呼吸道及腸道黏膜擴(kuò)展至泌尿生殖道，為系統(tǒng)性免疫–黏膜病理軸提供新證據(jù)。

亞組分析顯示英國RA患者的PM抗體水平顯著高于其他地區(qū)，該結(jié)果與尿路感染高發(fā)于欠發(fā)達(dá)地區(qū)的流行病學(xué)特征相悖。盡管目前缺乏針對(duì)PM感染率的地理分布研究，但有文獻(xiàn)報(bào)道英國人群的變形桿菌抗體滴度普遍偏高^[36]；筆者基于現(xiàn)有的流行病學(xué)證據(jù)并針對(duì)這種地域差異提出“病原體–宿主相互作用”的假設(shè)：①病原體方面。既往研究發(fā)現(xiàn)菌株毒力因子表達(dá)存在地域差異，推測(cè)英國流行的PM菌株可能攜帶獨(dú)特毒力基因?qū)е氯巳焊腥韭噬?sup>[37]；②宿主方面。既往研究發(fā)現(xiàn)不同人群間存在不同的HLA-DR等位基因分布差異^[38]；如高加索人群的DRB103：01、DRB107：01等位基因攜帶率顯著高于亞洲人群，其可能增強(qiáng)對(duì)PM的免疫應(yīng)答^[39]。但上述假設(shè)仍需通過多中心隊(duì)列研究動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)菌株基因組特征、宿主遺傳多態(tài)性與抗體水平的關(guān)聯(lián)加以驗(yàn)證。

在RA臨床管理領(lǐng)域，系統(tǒng)分析提示抗PM抗體陽性的RA患者群體存在疾病活動(dòng)性惡化及發(fā)生復(fù)雜性UTI的可能，因此PM篩查具有納入RA疾病管理的潛在價(jià)值。筆者建議結(jié)合相關(guān)診療指南^[40]將PM血清學(xué)篩查納入以下臨床場(chǎng)景：①初診RA患者伴不明原因泌尿系癥狀；②疾病活動(dòng)度突然升高且排除其他誘因；③計(jì)劃采用高風(fēng)險(xiǎn)免疫治療前的感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。具體實(shí)施可采用策略：首先通過ELISA檢測(cè)血清抗PM抗體，其次對(duì)陽性者進(jìn)一步行尿液或血清病原學(xué)檢測(cè)，這種分層檢測(cè)模式在考慮敏感度及特異性的基礎(chǔ)上可節(jié)省成本開支。但仍存在一些臨床應(yīng)用障礙，如缺乏PM商業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化抗體檢測(cè)試劑盒等，而且仍需進(jìn)一步驗(yàn)證該路徑對(duì)感染發(fā)生率及疾病緩解率的實(shí)際影響。

本研究偏倚結(jié)果顯示抗PM總抗體和IgA抗體未發(fā)現(xiàn)顯著發(fā)表偏倚，提示結(jié)論可靠性較高，支持本研究RA患者抗PM抗體水平升高及黏膜免疫在RA中發(fā)揮關(guān)鍵作用的核心結(jié)論，抗PM的IgG與IgM抗體存在顯著發(fā)表偏倚，但校正后的效應(yīng)量水平升高，表明原始結(jié)果可能低估真實(shí)效應(yīng)，仍支持RA患者抗PM抗體水平升高的結(jié)論。后續(xù)需擴(kuò)大樣本量增強(qiáng)結(jié)論的穩(wěn)健性。

本研究仍存在若干方法學(xué)限制：首先，主要納入研究多采用橫斷面設(shè)計(jì)，難以建立微生物暴露與疾病進(jìn)展之間的因果關(guān)系；其次，原始研究未對(duì)血清抗體檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行急性感染期與既往感染后的動(dòng)態(tài)區(qū)分，導(dǎo)致無法明確抗體水平升高反映的是近期活躍感染抑或長(zhǎng)期免疫記憶應(yīng)答。后續(xù)有必要完善前瞻性研究以進(jìn)一步明確因果關(guān)系。

綜上，本研究通過Meta分析與系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)RA患者抗PM抗體水平升高的循證依據(jù)，為優(yōu)化RA患者UTI管理策略及為“PM抗原–泌尿生殖道黏膜–自身免疫”的病理假說提供高級(jí)別的循證支持，盡管因果關(guān)系需進(jìn)一步驗(yàn)證，但這一發(fā)現(xiàn)仍為RA的早期預(yù)防開辟新思路——針對(duì)PM感染的干預(yù)可能成為阻斷自身免疫進(jìn)程的關(guān)鍵靶點(diǎn)。未來研究將聚焦于通過類器官感染模型闡明PM穿透泌尿系黏膜屏障的分子機(jī)制；在RA高危人群中評(píng)估PM預(yù)防性干預(yù)措施的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–11）

（修回日期：2025–06–07）

通信作者：周愛紅，電子信箱：tadszx@126.com