帕金森病患者嗅覺障礙影響因素的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

[摘要] 目的 探究帕金森病（Parkinson’s disease，PD）患者嗅覺障礙發(fā)生的影響因素并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析。方法 檢索SinoMed、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、Web of Science、PubMed、Cochrane、Embase和MEDLINE數(shù)據(jù)庫中關(guān)于PD嗅覺障礙影響因素的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限自建庫至2024年11月30日。結(jié)果 共納入13篇文獻(xiàn)（總樣本量2465例），共18項(xiàng)影響因素，總結(jié)為PD核心特征與進(jìn)展因素，個(gè)體背景與環(huán)境交互因素2個(gè)主題。Meta分析表明年齡（MD=1.01，95%CI：–0.46～2.49，P=0.18）、吸煙（OR=0.88，95%CI：0.57～1.37，P=0.57）、便秘（OR=1.22，95%CI：0.38～3.93，P=0.74）并非影響PD患者嗅覺障礙的因素。結(jié)論 PD嗅覺障礙影響因素多與非運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)，針對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀開展干預(yù)策略（如改善睡眠質(zhì)量、補(bǔ)充維生素D、早期認(rèn)知訓(xùn)練）可為延緩嗅覺障礙進(jìn)展提供新思路。

[關(guān)鍵詞] 帕金森病；嗅覺障礙；影響因素；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

[中圖分類號(hào)] R47"" [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A"" [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.18.001

Systematic review of factors influencing olfactory dysfunction in patients with Parkinson’s disease

LIU Yudan¹， LI Huifang¹， LI Jianchun¹， ZHAI Yaxian¹， YANG Jinmei²， SHEN Yunxia³

1.School of Nursing， Yunnan University of Traditional Chinese Medicine， Kunming 650500， Yunnan， China; 2.Department of Geriatrics， the Third Affiliated Hospital of Yunnan University of Traditional Chinese Medicine， Kunming 650011， Yunnan， China; 3.Department of Nursing， the Third Affiliated Hospital of Yunnan University of Traditional Chinese Medicine， Kunming 650011， Yunnan， China

[Abstract] Objective To explore the influencing factors of olfactory dysfunction in patients with Parkinson’s disease （PD） and conduct a systematic review and Meta-analysis. Methods Articles on factors influencing olfactory dysfunction in PD were retrieved from databases including SinoMed， VIP， China National Knowledge Infrastructure， Wanfang Data Knowledge Service Platform， Web of Science， PubMed， Cochrane， Embase， and MEDLINE. The search period spanned from the inception of each database to November 30， 2024. Results A total of 13 articles （with a total sample size of 2465） were included， with a total of 18 influencing factors summarized as two themes： core features and progression factors of PD， and individual background and environmental interaction factors. Meta-analysis showed that age （MD=1.01， 95%CI： –0.46-2.49， P=0.18）， smoking （OR=0.88， 95%CI： 0.57-1.37， P=0.57）， and constipation （OR=1.22， 95%CI： 0.38-3.93， P=0.74） were not factors affecting olfactory dysfunction in PD patients. Conclusion Factors influencing olfactory dysfunction in PD are predominantly associated with non-motor symptoms. Intervention strategies targeting non-motor symptoms （such as improving sleep quality， vitamin D supplementation， and early cognitive training） may provide novel approaches for delaying the progression of olfactory dysfunction.

[Key words] Parkinson’s disease; Olfactory dysfunction; Influencing factors; Systematic review

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，嗅覺障礙是其突出的非運(yùn)動(dòng)癥狀，發(fā)生率高達(dá)70%～90%，且可作為PD的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)^[1-3]。嗅覺障礙識(shí)別率低、進(jìn)展隱匿，嚴(yán)重影響患者的生活^[4]。現(xiàn)有研究提示認(rèn)知功能、年齡、吸煙史、便秘、睡眠等多種因素可能與PD嗅覺障礙相關(guān)。然而，受限于研究樣本的異質(zhì)性及地域選擇等因素，不同研究得出的結(jié)論仍存在顯著差異。本研究通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析探討PD患者嗅覺障礙的影響因素，為臨床制訂有效的預(yù)防策略和管理方案提供循證依據(jù)。

1 "資料與方法

1.1 "文獻(xiàn)檢索策略

檢索SinoMed、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、Web of Science、PubMed、Cochrane、Embase和MEDLINE數(shù)據(jù)庫。檢索策略運(yùn)用主題詞和關(guān)鍵詞組合檢索，檢索時(shí)限自建庫至2024年11月30日。中文檢索詞：“帕金森病/震顫性麻痹”“嗅覺障礙/嗅覺減退/嗅覺喪失/嗅覺缺失/嗅覺倒錯(cuò)/幻嗅/嗅覺過敏”“影響因素/影響因素分析/危險(xiǎn)因素/相關(guān)因素/保護(hù)因素”。英文檢索詞：“Parkinson Disease/ Idiopathic Parkinson’s Disease/Lewy Body Parkinson’s Disease/Parkinson’s Disease， Idiopathic/Parkinson’s Disease， Lewy Body/Parkinson Disease， Idiopathic/ Parkinson’s Disease/Idiopathic Parkinson Disease/ Lewy Body Parkinson Disease/Primary Parkinsonism/ Parkinsonism， Primary/Paralysis Agitans”“Olfaction Disorders/Smell Disorder/Phantosmia/Smell Dysfunction/ Olfactory Impairment/Paraosmia/Parosmia/Impaired Olfaction/Olfaction， Impaired/Cacosmia/Dysosmia”“affected factors/dangerous factors/risk factors/related factors/protective factors”。

1.2 "納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 "納入標(biāo)準(zhǔn) "①研究對(duì)象：確診為PD的患者；②研究內(nèi)容：探究與PD患者嗅覺障礙相關(guān)的因素；③研究類型：觀察性研究，如橫斷面研究、病例對(duì)照研究及隊(duì)列研究；④結(jié)局指標(biāo)：嗅覺功能障礙的量化評(píng)分。

1.2.2 "排除標(biāo)準(zhǔn) "①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②會(huì)議紀(jì)要、綜述、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；③無法獲取完整全文或關(guān)鍵數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)；④非中英文文獻(xiàn)；⑤質(zhì)量評(píng)價(jià)較低的文獻(xiàn)。

1.3 "文獻(xiàn)篩查與資料提取

2名研究者根據(jù)既定的納排標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取工作。若出現(xiàn)分歧，則由第3名研究者介入討論并達(dá)成共識(shí)。文獻(xiàn)篩選步驟：首先進(jìn)行查重去重，其次根據(jù)標(biāo)題和摘要篩選相關(guān)文獻(xiàn)，最后依據(jù)詳細(xì)的納排標(biāo)準(zhǔn)確定最終文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容主要包括：第1作者、發(fā)表時(shí)間、研究國家、研究類型、樣本量、嗅覺功能評(píng)估方法、嗅覺障礙發(fā)生率及其相關(guān)影響因素。

1.4 "文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估：病例對(duì)照研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表，從人群選擇性、可比性、暴露/結(jié)果評(píng)估三方面評(píng)分，按評(píng)分將文獻(xiàn)質(zhì)量分為低（0～4分）、中（5～6分）、高（≥7分）^[5]。橫斷面研究使用美國醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局推薦的11項(xiàng)評(píng)價(jià)工具，按評(píng)分將文獻(xiàn)質(zhì)量分為低（0～3分）、中（4～7分）、高（8～11分）^[6]。

1.5 "統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)：當(dāng)P≥0.1且I2≤50%時(shí)，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若Plt;0.1且I2gt;50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)明顯的臨床異質(zhì)性，采用敏感度分析等方法進(jìn)行處理，并通過Egger檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)不適合進(jìn)行Meta分析的影響因素采用描述性分析方法進(jìn)行總結(jié)。

2 "結(jié)果

2.1 "文獻(xiàn)篩選結(jié)果

本研究檢索出661篇文獻(xiàn)，經(jīng)去重后獲得591篇文獻(xiàn)，閱讀摘要后獲得112篇文獻(xiàn)，閱讀全文復(fù)篩后獲得84篇文獻(xiàn)，剔除13篇研究類型不符合標(biāo)準(zhǔn)、9篇研究對(duì)象不符合標(biāo)準(zhǔn)、32篇研究內(nèi)容不符合標(biāo)準(zhǔn)、12篇無法提取數(shù)據(jù)、5篇會(huì)議論文后，最后納入13篇文獻(xiàn)。

2.2 "納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入文獻(xiàn)中，病例對(duì)照研究10篇^{[7，9-10，12-13，15-19]}，橫斷面研究3篇^{[8，11，14]}；納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)均≥7分，文獻(xiàn)質(zhì)量較高，納入文獻(xiàn)的特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

2.3 "PD患者嗅覺障礙影響因素的Meta分析

納入13篇文獻(xiàn)共涉及2465例樣本，10篇病例對(duì)照研究和3篇橫斷面研究對(duì)4個(gè)影響因素（年齡、便秘、吸煙、高質(zhì)量睡眠）進(jìn)行Meta分析。

2.3.1 "年齡" 5項(xiàng)研究報(bào)道年齡對(duì)PD患者嗅覺障礙無影響，異質(zhì)性結(jié)果顯示I²=52%，P=0.08，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示年齡不是PD患者發(fā)生嗅覺障礙的影響因素（MD=1.01，95%CI：–0.46～2.49，P=0.18），見圖1。

2.3.2 "便秘 "2項(xiàng)研究報(bào)道便秘與PD患者嗅覺障礙有關(guān)聯(lián)，異質(zhì)性結(jié)果顯示I²=76%，P=0.006，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示便秘不是PD患者發(fā)生嗅覺障礙的影響因素（OR=1.22，95%CI：0.38～3.93，P=0.74），見圖2。

2.3.3 "吸煙 "5項(xiàng)研究報(bào)道吸煙與PD患者嗅覺障礙的關(guān)聯(lián)，異質(zhì)性結(jié)果顯示I²=43%，P=0.14，本研究采用固定效應(yīng)模型對(duì)吸煙進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示吸煙不是PD患者發(fā)生嗅覺障礙的影響因素（OR=0.88，95%CI：0.57～1.37，P=0.57），見圖3。

2.4 "PD患者嗅覺功能障礙影響因素的描述性分析

納入的13篇文獻(xiàn)中對(duì)PD患者嗅覺障礙有影響的因素描述有21種，因部分影響因素?cái)?shù)據(jù)無法進(jìn)行Meta分析，故進(jìn)行描述性分析。研究發(fā)現(xiàn)快速眼動(dòng)睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）、認(rèn)知功能障礙、少動(dòng)強(qiáng)直型疾病亞型與嗅覺障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)^[7-10]；高質(zhì)量睡眠、疾病亞型可能為保護(hù)因素^{[7， 11， 14]}；血清25-羥維生素D₃水平低下可能與嗅覺障礙相關(guān)^[8]。發(fā)病年齡較大與嗅覺障礙相關(guān)的報(bào)道結(jié)果不一致^{[10， 13]}；性別、文化程度、病程、H-Y分級(jí)、帕金森病評(píng)定量表評(píng)分、淡漠、震顫等因素與嗅覺障礙的關(guān)聯(lián)性，不同研究結(jié)果存在差異或未顯示穩(wěn)定關(guān)聯(lián)^{[10-16， 19]}。

3 "討論

3.1 "疾病核心特征與進(jìn)展因素

本研究發(fā)現(xiàn)RBD、認(rèn)知功能障礙及少動(dòng)強(qiáng)直型疾病亞型是PD嗅覺障礙的重要關(guān)聯(lián)因素。RBD作為α-突觸核蛋白病的標(biāo)志性非運(yùn)動(dòng)癥狀，其與嗅覺障礙的共性可能反映共同的神經(jīng)病理機(jī)制，即腦干及邊緣系統(tǒng)的早期受累^[20]。盡管Meta分析未顯示便秘與嗅覺障礙的顯著關(guān)聯(lián)，考慮到PD患者中便秘的高發(fā)生率（50.0%～61.4%）及其與α-突觸核蛋白病理在腸神經(jīng)系統(tǒng)的潛在關(guān)聯(lián)，兩者關(guān)系需更多高質(zhì)量研究（尤其是縱向研究）驗(yàn)證^[21]。本研究納入文獻(xiàn)未顯示病程及H-Y分級(jí)與嗅覺障礙的顯著關(guān)聯(lián)，提示嗅覺障礙可能在PD早期即出現(xiàn)且相對(duì)獨(dú)立于運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度。未來需結(jié)合α-突觸核蛋白負(fù)荷動(dòng)態(tài)變化及影像學(xué)標(biāo)志物深入探索其病理機(jī)制^[22]。

3.2 "個(gè)體背景與環(huán)境交互因素

傳統(tǒng)人口學(xué)因素（年齡、性別、教育程度）及吸煙史在本研究中未顯示與嗅覺障礙的顯著關(guān)聯(lián)，但環(huán)境與個(gè)體背景的交互作用仍需重視。維生素D水平低下可能通過影響神經(jīng)營養(yǎng)或加劇神經(jīng)炎癥間接損害嗅覺功能，值得進(jìn)一步研究^[23]。高質(zhì)量睡眠作為潛在的保護(hù)因素，其機(jī)制可能與褪黑素調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激及α-突觸核蛋白清除有關(guān)，提示睡眠管理干預(yù)的價(jià)值。關(guān)于吸煙的發(fā)現(xiàn)存在矛盾，盡管本研究未顯示其獨(dú)立作用，但部分研究提示有吸煙史的PD患者嗅覺功能優(yōu)于非吸煙者，提示尼古丁對(duì)膽堿能系統(tǒng)的潛在保護(hù)作用^{[17-18， 24]}；其確切機(jī)制及臨床意義需謹(jǐn)慎解讀并深入研究。

3.3 "研究局限性與未來研究方向

本研究的局限性：①納入研究以中國人群為主，可能存在地域選擇偏倚；②嗅覺功能評(píng)估工具不統(tǒng)一，導(dǎo)致結(jié)果異質(zhì)性較高；③多數(shù)為橫斷面或病例對(duì)照研究，難以確定因果關(guān)聯(lián)；④部分影響因素（如維生素D水平、情感淡漠）的研究數(shù)量較少，Meta分析效力不足。未來研究方向：①開展多中心大樣本縱向隊(duì)列研究，結(jié)合生物標(biāo)志物探索機(jī)制；②推動(dòng)嗅覺評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)化；③納入更多環(huán)境暴露指標(biāo)（如職業(yè)史、飲食），全面解析個(gè)體-環(huán)境交互作用；④探索針對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀（改善睡眠、維生素D補(bǔ)充、認(rèn)知訓(xùn)練）的干預(yù)策略及其對(duì)延緩嗅覺障礙的效果。

綜上，本研究表明PD患者的嗅覺障礙主要與疾病核心特征（如RBD、認(rèn)知障礙、特定亞型）相關(guān)，其病理機(jī)制可能與α-突觸核蛋白早期沉積及邊緣系統(tǒng)受累有關(guān)。傳統(tǒng)人口學(xué)因素關(guān)聯(lián)不顯著，但環(huán)境–個(gè)體交互因素（如維生素D、睡眠）的作用值得關(guān)注。針對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀的干預(yù)策略（改善睡眠、補(bǔ)充維生素D、認(rèn)知訓(xùn)練）可為延緩嗅覺障礙進(jìn)展提供新思路，需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。本研究為PD嗅覺障礙的早期識(shí)別、機(jī)制探索和個(gè)體化管理提供依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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