1267例兒童慢性乙型肝炎患者血清轉氨酶水平與肝組織炎癥 活動程度的相關性分析

Abstract：ObjectiveToinvestigatethecorelationoftheserumlevelsofaminotransferasesandtheirratioswithliver inflammationactivityinpediatricchonichepatitisB（pCHB）patients，andtoprovideabasisforselecting thedominantpopulation fortreatment.MethodsThis study wasconductedamong1267pCHB patients who were admited toTheFifth Medical Centerof

ChinesePLAGeneralHospitalfromJanuary2O10toAugust2O22andthesepatientsdidnotreeiveantiviral herapy.Thepatients wereanalyzed intermsof demographicfeatures，bloodroutine，bloodbiochemistryHBVserological markers，andliverbiopsy data.Acording toliverinflammationactivitybasedonliverbiopsy，thepatientsweredividedintonoormildinflammationactivity （GO—G1） group and significant inflammation activity （ G2-G4 ）group.The serum levels of aminotransferases and their ratios werecomparedbetweengroups，ndtheircorelationwithliverinflammationactivityinpCHBpatientswasanalyzed.Additioally， the patientswerestratifiedbytheage，andtherelationshipbetweenserumaminotransferaselevelsandliverinflammationactivitywas analyzed in each age group.For comparison of continuous data between two groups，the independent samples t -test was used when the data were normally distributed，while the Mann-Whitney U test was used when the data were not normally distributed； the chi-square test wasemployedforcomparisonofcategoricaldatabtweentwogroups.ASpeaman’soelationanalysisaspeformedforcoelation assessment. ResultsAmong the 1 267 pCHB patients，there were 468 （ 36.9% ）in the G0 1-61 group and 799 （ 63.1% ）in the （204號 G2-G4 group，and there were significant diffrences betweenthetwo groups in the levels of aspartate aminotransferase（AST）， alanine aminotransferase（ALT），AST/ALTratio，gamma-glutamyl ranspeptidase（GGT），total bilirubin，directbilirubin，HBeAg quantification，low-density lipoprotein，and platelet count （PLT）（all Plt;0.05 ）.The correlation analysis showed that liver inflammation activity was negatively correlated with PLT and low-density lipoprotein （both P lt;0.05）and was positively correlated withGGT，total bilirubin，direct bilirubin，and HBeAg titer（all P lt;0.05），while it was not significantly correlated with ALT， AST，and AST/ALT ratio （all Pgt;0.05 ）. In the _0-12 years group，the 13-18 years male group，and the 13-18 years female group，liver inflammationactivityaggravated with the increases intheserum levelsofALTandAST，and there were significant differences between groups （all Plt;0.05 ）. In the _0-12 years group，there was a significant difference in significant liver inflammation activity between the AST/ALT ratio gt;1 group and the AST/ALT ratio ?1 group （ Plt;0.001 ）.Among the 1 267 patients， 447 （ 35.28% ）had an ALT level of lt;2× upper limit of normal（ULN），among whom 196（ 43.85% ）had Ggt;2 liver inflammation，accounting for 15.47% of all children enrolled.ConclusionLiver inflammation activity is not significantly correlated withALT，AST，andAST/ALTratio in pCHBpatients，suggsting thatthe serum levelsofaminotransferasescaot truly reflect liver inflammation activity in pCHB patients with an aminotransferase level of lt;2× ULN. Inclinical practice，liver biopsy should be performed for children with an aminotransferase level of lt; 2 _，× ULN to clarify whether antiviral therapy should be performed.

Key Words：Hepatitis B，Chronic;Transaminases；Biopsy;Child

Research funding：National KeyRamp;DProgramof China（2023YFC2308104，2023YFC2308100）；Beijing Natural Science Foundation-HaidianPrimitive Innovation Joint Fund（L2O2025）

HBV感染呈世界性流行。據世界衛生組織報道，目前全世界約有2.96億人為慢性HBV感染者[1]。我國5歲以下兒童HBsAg陽性率為 0.32% ，約32萬感染者[2]。血清AST、ALT及AST/ALT比值是用于篩查、診斷和管理肝臟疾病的常規指標。目前，國內外指南均將轉氨酶水平gt;2倍正常值上限（ULN）作為慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病毒治療的參考指標。兒童慢性乙型肝炎（pediatricchronichepatitisB，pCHB）患者這類特殊人群由于其年齡特點，多種免疫細胞和免疫因子的數量和功能與成人存在差異，以成人標準篩查兒童抗病毒治療人群可能會錯失治療時機。兒童患者轉氨酶能否反映肝臟炎癥的真實狀況，其特異性與敏感性如何，能否參考轉氨酶水平進行抗病毒治療等問題仍存在爭議，且兒童患者無大宗隊列的相關報道。

本研究連續性納入未經抗病毒治療的pCHB患者，對其轉氨酶水平與肝臟炎癥活動程度進行相關分析，以期探究pCHB患者不同年齡分組、轉氨酶水平及肝臟實際炎癥程度間的關系。鑒于兒童HBV感染后免疫轉歸與成人存在很大不同，深人探索是否能夠通過轉氨酶水平變化對pCHB患者肝臟炎癥嚴重程度進行判定具有一定的臨床價值，將為pCHB患者臨床治療時機的選擇、藥物種類的選擇及預后判定提供依據。

1資料與方法

1.1研究對象連續性收集2010年1月—2022年8月經中國人民解放軍總醫院第五醫學中心收治，未經抗病毒治療的pCHB患者，所有病例均行肝穿刺活檢。納入標準：（1）年齡0＼～18歲；（2）診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》3；（3）有完整的肝穿刺活檢和臨床資料。排除標準：（1）接受過抗病毒治療;（2）合并甲型、丙型、丁型等其他病毒性肝炎；（3）合并遺傳代謝性肝病、自身免疫性肝病等其他慢性肝病；（4）合并其他慢性基礎疾病。

1.2觀察指標（1）人口學特征：年齡、性別、身體質量指數（BMI）;（2）實驗室指標：AST、ALT、AST/ALT、GGT、血小板（PLT）、總膽紅素、直接膽紅素等指標；（3）肝穿刺活檢資料：肝臟炎癥活動程度分級（G）。

采用熒光定量PCR儀及其配套試劑（湖南圣湘生物科技股份有限公司）測定HBVDNA載量；采用美國Beckman全自動生化分析儀（型號為AU5800）及其配套試劑檢測生化指標;采用電化學發光法檢測 HBsAg ，HBeAg，試劑來源于上海羅氏公司半定量檢測試劑盒。

肝穿刺前所有患者法定監護人均簽署知情同意書。病理切片由2名資深病理醫師分別閱片并按照Scheuer評分系統進行炎癥活動度分級，如診斷不一致時則進行中心閱片。肝組織炎癥活動程度分為 G0～G4 級：G0為無炎癥；G1為匯管區炎癥（匯管區有炎癥細胞浸潤，擴大）；G2為輕度（界面肝炎相當于輕型慢性活動性肝炎）；G3為中度（相當于慢性活動性肝炎）；G4為重度（相當于重型慢性活動性肝炎）[4]

1.3分組依據按Scheuer評分系統[4-5]，將入組的pCHB患者分為無或輕度炎癥活動組（G0～G1）、顯著炎癥活動組（G2～G4）。按照我國衛生行業標準《兒童臨床常用生化檢驗項目參考區間》[6]，將人組pCHB患者分為 0～ 12歲組，其ALT、AST水平ULN分別為 30U/L.44U/L;13. 18歲男性組，其ALT、ASTULN分別為43U/L、37U/L；13～18歲女性組，其ALT、ASTULN分別為 29U/L，31U/L 。根據肝穿刺時血清ALT、AST水平分為： lt;2×ULN 組、（2～5）×ULN組和 gt;5×ULN 組；根據AST/ALT比值分為AST/ALTgt;1組和AST/ALT L_?1 組。

1.4統計學方法采用SPSS25.0對數據進行分析。正態分布的計量資料用 表示，2組間比較采用成組 Φ_t 檢驗；非正態分布的計量資料用 M（P₂₅～P₇₅） 表示，2組間比較采用Mann-Whitney U 秩和檢驗。計數資料2組間比較用 χ² 檢驗。相關性分析采用Spearman相關分析。 Plt; 0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般資料共納入1267例 pCHB 患者，其中男816例1 64.4% ，女451例（ 35.6% ）；中位年齡為 6.0（3.0～12.0） 歲，平均BMI為 （17.34±3.31）kg/m²;G0～G1 組468例（ 36.9% ），G2～G4 組799例 （63.1%） ，其中G4級0例。2組間AST、ALT、AST/ALT、GGT、PLT、總膽紅素、直接膽紅素 .HBeAg 定量、低密度脂蛋白水平比較，差異均有統計學意義（ P 值均 lt;0.05 （表1）。

2.2pCHB患者肝臟炎癥活動程度與臨床指標相關性分析相關性分析顯示，肝臟炎癥活動程度與患者血清PLT、低密度脂蛋白水平均呈負相關 （P 值均 lt;0.05 ，與

GGT、膽紅素以及血清HBeAg均呈正相關（ ∣P∣ 值均 lt;0.05 ），與ALT、AST、AST/ALT均無相關性（ P 值均 1gt;0.05 ）（表2）。

2.3不同肝臟轉氨酶水平的pCHB患者肝臟炎癥活動度比較在 0～12 歲組957例患者中，隨血清ALT、AST水平升高，肝臟炎癥活動分級 G?2 的患兒占比升高，差異有統計學意義（ P 值均 lt;0.05 ）；不同AST/ALT比值間，肝臟炎癥活動度差異有統計學意義（ _{（Plt;0.05）} （表3）。

在238例13＼～18歲男性組中，隨血清ALT、AST水平升高，肝臟炎癥活動分級 G?2 的患兒占比升高，差異有統計學意義（ P 值均 lt;0.05 ；不同AST/ALT比值間，肝臟炎癥活動度差異無統計學意義（ Pgt;0.05） （表4）。

在72例13＼～18歲女性組中，隨血清ALT、AST水平升高，肝臟炎癥活動分級 G?2 的患兒比例升高，差異有統計學意義（ P 值均 lt;0.05 ）；不同AST/ALT比值間，肝臟炎癥活動度差異無統計學意義（ （表5）。

2.4pCHB不同年齡段 _ALTlt;2×ULN 的患者中 G?2 者所占比例分析不同年齡分組中 _ALTlt;2×ULN 的447例1 35.28% 患兒，其中 G?2 有196例（ 43.85% ，占所有人組患兒的 15.47% 。0＼～12歲年齡段中 _ALTlt;2×ULN 有307例，其中 G?2 者137例（ 44.63% ）;13＼～18歲男性患兒中ALT 有112例，其中 G?2 者51例（ 45.53% ）； 13～ 18歲女性患兒中 _ALTlt;2×ULN 有28例，其中 G?2 者8例（28.57%） 。

3討論

HBV感染是導致慢性肝纖維化、肝硬化甚至肝癌的主要病因之一[7]。積極的抗病毒治療能最大限度地抑制CHB患者的病毒復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌及其他并發癥發生風險，延長患者生存時間[8-9]。國內外指南推薦，CHB抗病毒優勢人群的選擇主要依靠酶學指標。有相關研究發現，通過轉氨酶水平的變化能對臨床肝炎種類進行鑒別，并判斷CHB患者肝纖維化及炎癥程度[10-12]兒童HBV感染后免疫轉歸與成人存在很大不同，轉氨酶水平能否作為pCHB患者預測肝臟病理改變的有效因素仍然存疑。

目前，國內外有關兒童HBV感染后的免疫相關研究十分有限。部分患兒處于免疫耐受期[13]，以HBV DNA復制活躍、ALT水平正常或輕度升高、肝組織輕微病理改變或無炎癥壞死為特點。還有相當部分的患兒處于免疫狀態不穩定的灰區[14]，其血清HBVDNA和ALT水平與HBV感染的4個階段不完全相符。莊輝[15]發現，HBV感染者中肝組織學存在顯著炎癥和纖維化的“免疫灰區”患者占 51.6%～81.8% 。一項基于北美地區的大型隊列研究顯示，無論HBeAg陽性或陰性，免疫灰區患兒的血清HBVDNA水平與ALT之間均無相關性[16]

ALT主要存在于肝細胞的細胞質中，肝臟受損時被釋放到血液中導致血清ALT水平升高。AST主要存在于心肌和肝臟內，有細胞質型和線粒體型兩種類型。當肝細胞出現壞死，線粒體型AST會被釋放到血液中，導致血清AST水平升高。多數情況下，轉氨酶值越高反映肝細胞病變嚴重。本研究納入1267例pCHB患者，相關性分析發現， 患者血清轉氨酶水平與肝臟炎癥活動程度無明顯相關性。在pCHB患者中，轉氨酶水平與肝臟損傷程度有一定聯系，但并不能直接反映肝損傷程度。即使在ALT正常的CHB患者中，也有 20%～40% 的患者在肝組織中可觀察到炎癥及纖維化表現[17]。有國內外學者[18-19]對ALT水平正常的CHB患者進行了大量的肝組織病理學檢查，發現具有不同程度的肝臟炎癥壞死和纖維化。這可能是由于機體感染HBV后長期處于免疫耐受期，轉氨酶水平正常但肝細胞持續受損。再者，血清ALT水平也受性別、BMI、碳水化合物和脂質異常代謝、非酒精性脂肪性肝病等影響。僅采用血清ALT水平預測肝組織病變程度會漏掉大部分需要抗病毒治療的患者。因此，肝臟酶學指標雖然可以幫助評價病情、指導臨床治療，但仍不能代替肝活組織檢查。

在本研究隊列中， _ALTlt;2×ULN 的患兒447例，占入組患兒 35.28% ，其中 G?2 有196例，占ALT lt;2x ULN患兒43.85% 。國內外指南均推薦轉氨酶水平 gt;2×ULN 作為CHB患者抗病毒治療的參考指標，這表明如果僅依據轉氨酶水平判斷肝臟炎癥活動，近 43.85% 的患兒可能因此延誤最佳治療時機。Zhu等[20]將69例免疫耐受期兒童按2：1的比例隨機分成兩組，并隨訪24個月后發現，治療組和未治療組的HBVDNA陰轉率分別為 73.91% 和 4.5% ，HBeAg血清學轉換率分別為 32.61% 和 4.35% ，HBsAg清除率分別為 21.74% 和 0% 。Marrone等[21]對免疫耐受期兒童進行序貫治療后發現，HBVDNA陰轉率為 55% ，HBeAg血清轉化率為 9.1% ， HBsAg 清除率為 0% 。由此可見，建議對轉氨酶 lt;2×ULN 的 患者行肝穿刺檢查，明確是否進行抗病毒治療，從而避免延誤治療時機。

綜上，本研究通過單中心、大樣本、回顧性研究隊列分析發現， pCHB 患者肝臟炎癥活動程度與血清ALT、AST、AST/ALT比值無顯著相關，血清轉氨酶水平不能真實反映轉氨酶 lt;2×ULN 的pCHB患者肝臟炎癥活動。在臨床實踐中，針對轉氨酶 lt;2×ULN 的pCHB患者，建議行肝穿刺病理檢查，進一步明確是否抗病毒治療。

倫理學聲明：本研究方案于2020年1月27日經由中國人民解放軍總醫院第五醫學中心倫理委員會審批，批號：KY-2022-1-5-1，所納入患兒的知情同意書均由其法定監護人簽署。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：趙丹負責數據收集，統計學分析，繪制圖表，撰寫文章；蔣麗娜設計論文框架，指導撰寫文章，修改文章；劉樹紅、魏海燕、鮑春梅負責論文修改；趙景民負責課題總體設計，經費支持，文章修改及定稿。

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收稿日期：2024-03-03：錄用日期：2024-12-30本文編輯：劉曉紅

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