經頸靜脈肝內門體分流術治療肝硬化伴食管胃靜脈曲張破裂出血患者術后生存預測模型的建立和驗證

Abstract：ObjectiveToinvestigate theriskfactors forsurvival aftertransjugular intrahepaticportosystemicshunt（TPS）in patientswithlivercirrosisandesophagogastricvaricealbleeding（EGVB），andtoestablishapredictivemodelforsurvivalafter TIPS.MethodsClinicaldatawerecollctedfrom352patientswithlivercirhosisandEGVBwhounderwentTIPSinDepartment ofGastroenterologyAfiliatedDumTowerHospitalofNanjing UniversityMedicalSchool，fromJanuaryO15toDecember2018， and the patients were randomly divided into training group （ n=248 ）andvalidation group （ n=104 ）at a ratio of 7：3 . The Cox regresionanalysiswasusedtoidentifytheindependentriskfactorsforsurvivalafterTIPS，andanomogrampredictivemodelwas established.Theindexofconcordance（C-index）andthereceiveroperatingcharacteristic（ROC）curve wereusedtossesste discriminatoryabilityofthemodelandthecalibratiocurveasusedtossstepredictivevalueoftemodel.Teindepedent samples t testwasusedforcomparisonofnormallydistributedcontinuousdatabetween two groups，andtheWilcoxonrank-sumtestwas usedforcomparisonofnon-noalldisriutedcontiuousdatabetweetwgroups；thechisquaretestwasusedforcomparisonof categoricaldatabetweentwogroups.TeKaplan-Meieranalysiswasusedtocalculatecumulativesurvivalrate.ResultsFortepatints in the training group，the 1-，3-，and 5-year cumulative survival rates were 91.1 % 79.5% ，and 77.0% ，respectively. The multivariate Cox regression analysis showed that age （hazard ratio [HR]=1.047 ，95 % confidence interval ?CI?：1.032-1.092，Plt;0.001） ，MELD score （HR=1.127，95%CI： 1.003—1.268， P =0.045），and serum sodium（Na）（ HR =0.928， 95%CI： 0.878—0.981， P =0.008）were independentinfluencingfactorsforsurvival，andapredictivemodelandanomogramwereestablishedbasedonthesefactors.The predictivemodelhadaC-idexofO.76OinthetraininggroupandO.757inthevalidationgroup.Inthetraining groupthenomogamhad an area under the ROC curve of O.8O7，O.788，and O.787，respectively，in predicting 1-，3- ，and 5-year cumulative survival rates. The calibrationcureshowedrelativelyhighconsistencybetweetheresultspredictedbythenomogramandtheactualresultsConclusionA nomogrammodelisestablishedbasedonage，MELDscore，andNaforpredictingsurvivalafterTSinpatientswithliverciosisnd EGVB，and this model has good discriminatory ability and accuracy.

KeyWords：Liver Cirrosis；Esophagealand Gastric Varices；PortasystemicShunt，Transjugular Intraepatic；Prognosis; Nomograms

Research funding：National Natural ScienceFoundation ofChina（82370628）

門靜脈高壓癥是肝硬化的主要并發癥之一，包括腹水、肝性腦病（HE）和出血。食管胃靜脈曲張破裂出血（esophagogastricvaricealbleeding，EGVB）是肝硬化常見的主要并發癥，6周病死率為 10%～20%^[1] 。經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）可以快速有效地降低門靜脈壓力，成為門靜脈高壓相關并發癥（尤其是靜脈曲張出血和頑固性腹水）的重要治療方法。2017年美國肝病學會（AASLD）實踐指南2推薦對內科治療失敗或再出血風險高的患者進行早期TIPS。既往研究表明，TIPS可以改善肝硬化患者的反復靜脈曲張出血率和生存率[3-5]

近年來，多項研究報道了肝硬化門靜脈高壓癥合并EGVB患者的預后影響因素。Riggio等6指出，質子泵抑制劑與肝硬化患者的輕微型HE有關，增加患者病死率。肌少癥是影響肝硬化患者預后的另一個因素。骨骼肌質量下降不僅反映了患者的營養不良狀態，還與TIPS術后HE和患者生活質量惡化相關[7]。腸道菌群紊亂可能與疾病進展和不良預后有關[8]。既往已有研究評估了幾種肝病評分系統對TIPS治療后早期病死率的預測價值。MELD和MELD-Na評分可有效預測TIPS術后的早期生存情況[9]。一項單中心回顧性研究顯示，年齡、腎功能、血清鈉和血清白蛋白水平是TIPS術后肝硬化患者長期生存的獨立預測因素[10]，對于低鈉血癥患者，TIPS支架置入應謹慎。

現有的單一評分系統（如MELD評分）預測效能有限，整合多因素模型可提高準確性[11]。列線圖作為多變量可視化預測工具，在腫瘤領域已展現出優勢[12-13]。本研究擬通過分析TIPS術后EGVB患者的多種預后影響因素，構建整合多因素的生存預測模型，為個體化治療提供依據。

1資料與方法

1.1研究對象對2015年1月—2018年12月在南京大學醫學院附屬鼓樓醫院接受TIPS二級預防的肝硬化伴EGVB患者進行回顧性分析。所納入患者至少有1次靜脈曲張破裂出血史，排除TIPS治療失敗、合并嚴重心肺疾病、頑固性腹水、肝癌等惡性腫瘤的患者。

1.2TIPS過程所有手術均由本機構2＼～3名經驗豐富的胃腸病學介人醫生完成。TIPS手術過程見既往研究中的詳細描述[14]。手術采用了經頸靜脈入路，在局部麻醉下，經肝、門靜脈造影后進行。根據分流需要，在下腔靜脈和門靜脈之間放置相應直徑的支架。支架置入前后測量門靜脈壓力。術中根據側支分流情況，進行胃食管靜脈曲張栓塞術，包括鋼圈及組織膠等。

1.3隨訪所有患者在手術后1、3、6、12個月進行隨訪，之后每年隨訪。隨訪內容包括患者精神狀態評估、體格檢查、實驗室檢查（肝功能、凝血功能和血常規）和多普勒超聲檢查（腹水、支架通暢性、門靜脈血流速度和血栓形成等）。隨訪終點是死亡或肝移植。

1.4預測模型的建立及驗證本研究采用隨機分組方法，將納入患者按7：3比例分為訓練組與驗證組。在訓練組中，通過Cox回歸分析篩選TIPS術后生存的獨立危險因素，并基于結果構建預測1、3及5年累積生存率的列線圖模型。采用一致性指數（C-index）和受試者操作特征曲線（ROC曲線）評估模型的區分能力，同時通過校準曲線分析模型預測生存率與實際觀察值的一致性，以全面驗證模型的預測效能。

1.5統計學方法數據統計分析和圖表制作使用IBMSPSS20.0和R3.1.2（http：//www.R-project.org）以及 rms 統計軟件包。符合正態分布的計量資料以 表示，兩組間比較采用成組t檢驗;非正態分布的計量資料以 M（P₂₅ P₇₅ ）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料兩組間比較采用 χ² 檢驗。采用單因素及多因素 Cox 回歸分析評估預后影響因素，并通過Kaplan-Meier分析計算累積生存率。建立預測模型列線圖，并使用C-index、ROC曲線、校準曲線對預測模型性能進行評估。 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般資料本研究共納人352例患者，其中男性

216例，女性136例；年齡27～85歲，平均 56.36±11.57） 歲；

酒精性肝硬化25例，肝炎肝硬化210例，免疫及其他原因肝硬化117例；MELD評分為 （10.42±2.39） 分。Child-Pugh分級A級、B級、C級患者分別為97例（ 27.5% ）、240例0 68.2% ）、15例 （4.3% ）。末次隨訪時間2020年7月31日，中位隨訪時間為 39（1～66） 個月。訓練組248例，驗證組104例，兩組主要臨床和實驗室資料見表1。

2.2生存分析及預后影響因素生存分析及預后影響因素基于訓練組患者，其1、3、5年累積生存率分別為91.1%.79.5% 和 77.0% 。單因素 Cox 回歸分析顯示，年齡、Child-Pugh評分、MELD評分、MELD-Na評分、凝血酶原時間、INR、白蛋白、總膽紅素、血清鈉、合并糖尿病、白細胞計數、Child-Pugh評分C級、合并重度腹水與預后相關聯（ P 值均 lt;0.05 ）（表2）。將單因素分析中具有統計學意義的指標（ Plt;0.05. 納入多因素 Cox 回歸模型，并排除了包含在Child-Pugh評分和MELD評分中的變量，以避免共線性。最后，年齡、Child-Pugh評分、MELD評分、合并糖尿病、血清鈉、白細胞計數進入 Cox 多因素分析。結果顯示，年齡 （HR=1.047，Plt;0.001） MELD評分 （HR=1.127 P=0.045 和血清鈉 （HR=0.928，P=0.008 是患者預后獨立影響因素（表2）。

2.3TIPS術后列線圖的建立在多因素Cox回歸分析的基礎上，構建了預測TIPS術后生存率的個體化列線圖（圖1）。根據列線圖，可以得到每個預測指標對應的分值，進而可以評估相對應的1、3和5年累積生存率。

2.4預測模型的驗證訓練組和驗證組預測模型C-index分別為0.760和 0.757 。在訓練組中，該模型預測患者TIPS術后1、3、5年生存率的AUC分別為0.807、0.788和0.787，而MELD-Na評分和年齡二者聯合的AUC分別為0.770、

2.5預測模型比較本研究應用訓練組數據比較了列線圖模型、Child-Pugh評分、MELD評分、慢性肝衰竭聯盟-急性失代償（CLIF-CAD）評分和TIPS術后生存Freiburg指數（FIPS）對TIPS術后患者1年生存的預測價值（表3）。結果顯示基于年齡、MELD評分和血清鈉建立的列線圖模型AUC最高，且AIC和BIC均較小，模型更穩定，預測性能更高。

3討論

良好的預后評估模型對于指導患者的治療、監測和評估預后具有重要意義和價值。在本研究中，除年齡外，MELD評分和血清鈉是TIPS術后患者總生存率的兩個主要獨立影響因素。術前患者肝功能和腎功能指標，如膽紅素、AIb和血清鈉與TIPS后患者的死亡有關。目前多項研究認為腎功能、膽紅素水平和年齡可預測TIPS術后生存率。門靜脈高壓繼發的腎功能障礙通常反映疾病已進入終末期，也有研究提示SCr水平升高可作為預測TIPS術后死亡風險的重要生物標志物[15]。研究顯示，采用

Child-Pugh評分和MELD評分預測TIPS術后患者生存率，MELD評分預測效能更高[16]。但有研究指出MELD評分在預測肝硬化患者病死率時的局限性，約 15% 的終末期肝病患者的病死率無法被MELD評分準確預測，尤其是合并低鈉血癥的患者。這促使了MELD-Na評分的開發，通過納入血清鈉水平提高了預測準確性[17]。MELD和MELD-Na評分都能有效預測TIPS術后的生存率[18]，而在預測TIPS術后30天和90天的病死率方面，MELD比MELD-Na具有更高的診斷價值[19]。本研究將年齡、血清鈉與MELD評分相結合，模型的預測效率較高，C-index為 0.760_? 。經長期隨訪后，本研究發現列線圖模型對TIPS術后1年生存率預測性能最好，AUC最高，但AUC隨著時間的推移有所下降；這可能與TIPS改善腹水和腎功能有關，也反映了MELD評分在長期預后評估中的局限性。

此外，本研究發現基于MELD評分、血清鈉和年齡的預測模型的AUC高于MELD-Na評分和年齡的聯合。低鈉血癥可能與預后不良有關，圍術期頻繁使用利鈉利尿藥物可能導致醫源性重度低鈉血癥，這種治療相關干擾使得MELD-Na評分難以客觀反映病理生理狀態。因此，將MELD評分與血清鈉作為獨立變量分析，既可保持MELD評分系統原有的肝功能評估效度，又能單獨量化電解質紊亂對預后的獨立影響，這種解耦式建模策略可能更適用于TIPS術后存在醫源性鈉波動的臨床場景。此外，年齡被認為是一個重要的預后因素，可能與衰老過程中認知、心理和身體功能的減退有關。Saad等[20研究顯示肝功能較差的老年患者預后較差。研究也發現，年齡、Child-Pugh評分和血氨是TIPS術后30天非計劃再入院的獨立危險因素[21]。目前，年齡仍然是TIPS置入的相對甚至絕對禁忌證，關于TIPS在老年患者中安全性的研究證據很少。對于存在門靜脈高壓癥相關并發癥的老年患者，TIPS的適用性和安全性需要進一步研究。值得注意的是，本研究單因素分析中還發現合并糖尿病是影響TIPS術后遠期生存的危險因素，在前期工作中，本研究團隊也發現合并糖尿病增加TIPS術后顯性HE的發生率[22]，合并糖尿病的肝硬化患者在接受TIPS治療后，不僅早期HE發生風險顯著增加，其遠期生存率也較差。

綜上，本研究開發一個預測TIPS術后生存率的列線圖，其包括3個預測因子：年齡、MELD評分和血清鈉，這些指標在臨床中很容易獲得，方便應用于常規臨床實踐。通過內部驗證，列線圖的C-index為0.760，校準曲線也顯示出良好的一致性，表明列線圖對EGVB患者TIPS術后1、3、5年生存情況具有較好的預測效能。這有助于醫務人員制訂個體化治療決策和個性化的患者隨訪策略。但本研究為回顧性研究，一些未知因素無法避免偏倚，且TIPS術前實驗室、影像學檢查相對局限。在未來的研究工作中，將結合更多研究結果，進一步篩選影響EGVB患者TIPS預后的獨立因素，優化列線圖預測效能，并在更具有代表性的人群中進行外部評估，為臨床個體化篩選EGVB患者行TIPS治療提供更詳細、準確、方便的方案。

倫理學聲明：本研究方案于2019年1月22日由南京大學醫學院附屬鼓樓醫院臨床研究倫理委員會批準，批號：2018-276-02。所有治療和檢測均獲得患者或家屬知情同意，均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：尹曉春負責設計論文框架，擬定寫作思路，收集數據及統計學分析，繪制圖表，起草論文；張峰和諸葛宇征負責文章的審閱和修改。

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收稿日期：2024-11-11：錄用日期：2025-01-13本文編輯：劉曉紅

引證本文：YINXC，ZHUGEYZ，ZHANGF.Establishmentandvalidationofapredictivemodelforsurvivalaftertransjugularintrahepaticportosystemic shuntinpatientswithlivercirrhosisand esophagogastric variceal bleeding[J].J ClinHepatol，2025，41（6）：1120-1127.尹曉春，諸葛宇征，張峰.經頸靜脈肝內門體分流術治療肝硬化伴食管胃靜脈曲張破裂出血患者術后生存預測模型的建立和驗證[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（6）：1120-1127.