血清肌酐/胱抑素C比值與成人非酒精性脂肪性肝病的關聯性分析

摘要：目的基于美國國家健康與營養檢查調查（NHANES）數據庫，探討血清肌酐/胱抑素C比值（CCR）與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）之間的關系，旨在評估CCR作為反映機體代謝狀態指標的潛在意義。方法本研究數據來源于1999—2004年的NHANES，將納入人群 分為NAFLD組 和non-NAFLD組 （n=2491 ），比較2組間CCR的差異，并分析CCR與NAFLD之間的關聯性。計量資料2組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗;計數資料2組間比較采用 χ² 檢驗。為探討CCR與NAFLD之間的關系，應用多重調整的Logistic回歸模型;將CCR根據四分位數分為4組，以第1個四分位數為參考并計算回歸模型中的比值比（OR）和 95% 置信區間 （95%CI） 。此外，進行限制性立方樣條分析探討CCR與NAFLD之間的是否存在非線性關系，并在Logistic回歸模型中引入交互項進行交互作用分析，同時按變量分層開展亞組分析，以探討不同人群中CCR與NAFLD關聯的差異。結果non-NAFLD組CCR水平高于NAFLD組，差異有統計學意義 （Z=-4.76，Plt;0.01） 。Logistic回歸分析顯示，在未調整變量的模型1中，CCR與NAFLD呈負向關聯 {OR=0.993，95%CI：0.989～0.996，Plt;0.01} ，在調整所有變量的模型3中，CCR與NAFLD之間的負向關聯依然存在 （OR=0.986，95%CI_：0.981～0.991，Plt;0.01） 。在按四分位數分析CCR時，在所有模型中均觀察到CCR升高與NAFLD風險降低之間的顯著關聯。在模型3中，與最低四分位數相比，最高四分位數參與者的NAFLD風險顯著降低 ^′OR=0.426，95%CI：0.316～0.574，Plt;0.01） 。進一步的交互作用和亞組分析顯示，CCR與年齡、性別之間的交互作用具有統計學意義 分別為 lt;0.01，0.04） 。在年齡亞組分析中，CCR與NAFLD的關聯在中年人群（ ?60 歲）中更為顯著 （OR=0.982，95%CI_：0.976～0.987） ；性別亞組分析顯示，在女性中CCR與NAFLD的關聯更強 OR= 0.979，95%CI_：0.972～0.986） 。結論CCR與NAFLD存在顯著的負向關聯，這種關聯在中年人群和女性人群中更為顯著。

基金項目：國家自然科學基金（81904154）；河南省“雙一流\"創建學科中醫學科學研究專項（HSRP-DFCTCM-2023-1-10）

Association between serum creatinine/cystatin C ratio and nonalcoholic fatty liver disease in adults

ZHANG Qizhen ^I，2 ，LIU Sutong'，ZHANG Lihui’，GUANYajie2，XU Junjiao2，ZHAO Wenxia’，LIUMinghao

1.Spleen，StomachndHepatobliaryDeparment，eistAflatedHospitalofanUniersityfineseedicine，Zzu

450000，China;2.TheFirst ClinicalMedical ColegeofHenan UniversityofChinese Medicine，Zhengzhou45oo，China

Correspondingauthor：LIU Minghao，liumh015@163.com（ORCID：0009-0001-7712-4605）

Abstract：ObjectiveToinvestigatetheassociationbetweenserumcreatinine/cystatinCratio（CCR）andnonalcoholicfattyliver disease（NAFLD）basedonthe NHANESdatabase，andto evaluatethe potentialsignificanceofCCR as anindicatorreflecting the metabolicstatusof thebody.MethodsBasedonthedata from theNHANESdatabasein1999—2004，atotalof 4217 participants were enroledand divided into NAFLD groupwith1726participants and non-NAFLD group with2491 participants. CCR was comparedbetween the two groups，andthe association between CCR and NAFLD wasanalyzed.The Wilcoxonrank-sum testwasusedforcomparisonofcontinuousdatabetwentwogroups，andthechi-squaretestwasusedforcomparisonofcategorical databetweentwogroups.Themultivariate logisticregression modelwasused toinvestigatetheassociation betweenCCRand NAFLD；CCR was divided into 4 groups based on quartiles，and odds ratio （ OR ）and95 % confidence interval （ CI ）in the regresionmodelwascalculatedwiththefirstquartleasreference.Inadition，therestrictedcubicsplineanalysiswasusedto investigate whetherthere wasanon-linearrelationshipbetweenCCRandNAFLD，andinteractionitems were introduced into the Logisticregresionmodel toperformaninteractionanalysis.Sugroupanalyseswereperformed basedon the stratificationof variables toinvestigatethediferenceintheassociationbetweenCCRandNFLDindiferentpopulations.ResultsThenon-NAFLD group had a significantly higher CCR than the NAFLD group （ Z=-4.76，P lt;0.01）.The Logistic regression analysis showed that in model 1 without adjustment of variables，CCR was negatively associated with NAFLD（ ，and in model 3 with adjustment of all variables，CCR was still negatively associated with NAFLD（ OR=0.986，95%CI;0.981-0.991，Plt;0.01） 1 TheanalysisofCCRbasedonquartilesshowedasignificantasociationbetweentheincreaseinCCRandthereductionintheriskof NAFLD.Inmodel3，comparedwiththeindividualswiththelowestquarileofCCR，theindividualswiththehighestquartleofCCRhad a significantly lower risk of NAFLD（ .Further interaction and subgroup analyses showed that the interaction between CCR and age/sex had a statistical significance （ P_interaction lt;0.01 and P_interaction ：0.04）.The subgroup analysis based on age showed a more significant association between CCR and NAFLD in the middle-aged population （ ?60 years）（OR=0.982，95%CI： 0.976—0.987），andthe subgroup analysis based on sex showed a stronger association between CCR and NAFLD in women（ OR= （20 0.979，95%CI：0.97—0.986）.ConclusionThissudyshowsasignificantnegative associationbetween CCRandNAFLD，andsuch associationis more significant inmiddle-aged individuals and women.

KeyWords：Non-alcoholicFattyLiverDisease;Creatinine;CystatinC

Researchfunding：NationalNaturalScienceFoundationofChina（81904154）；SpecialScientificResearchProjectonTraditional Chinese Medicine under the“Double First-Class”Initiative in Henan Province（HSRP-DFCTCM-2023-1-10）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是全球最常見的慢性肝病之一，目前約影響著25% 的世界人口[1]。NAFLD通過復雜的分子生化通路和免疫機制與肥胖、2型糖尿病和血脂異常等代謝疾病密切相關[2]，若NAFLD未得到積極控制，可能會進展為非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化及肝衰竭等[3]。此外，NAFLD還可增加心血管疾病和慢性腎病的風險，嚴重威脅患者的健康和生活質量。因此，準確篩查和識別高危人群，對NAFLD早期干預至關重要。然而，目前的診斷仍以肝活檢為金標準，其高成本、侵入性及并發癥風險限制了其在人群中的廣泛應用，亟需更便捷的替代診斷方案。

肌酐（creatinine，Cr）和胱抑素C（cystatinC，CysC）因在反映代謝紊亂方面的潛力，已被證實為慢性腎病的敏感生物標志物[4-5]，并發現與NAFLD密切相關。一項針對中國中老年人群的研究顯示，即使在正常生理范圍內，血清Cr水平升高也與NAFLD風險增加相關[6。肌酐/胱抑素C比值（creatinine/cystatinCratio，CCR）作為一種衡量肌肉質量與代謝健康的指標，在評估代謝紊亂方面顯示了重要價值，并且已在心血管疾病、慢性腎病等疾病中表現出預測風險的潛力[7-8]，然而關于CCR與NAFLD之間的研究十分有限。國家健康和營養檢查調查（NationalHealthandNutritionExaminationSurvey，NHANES）是美國一項重要的健康與營養評估項目，旨在系統評估美國成人和兒童的健康與營養狀況，并全面收集健康相關數據。本研究旨在利用NHANES中具有代表性的美國成年樣本，分析CCR與NAFLD之間的關聯性。

1資料與方法

1.1研究對象及分組利用1999—2004年美國NHANES數據，其中包含人口統計、體檢、實驗室檢測和問卷信息。納入及排除標準如下：（1）納入年齡在20歲及以上的成年參與者；（2）排除患有肝炎的個體（通過血清乙型肝炎表面抗原陽性或血清丙型肝炎抗體陽性確認）；（3）排除酒精攝入過量的參與者（定義為男性乙醇攝入量超過 30g/d ，女性乙醇攝入量超過 20g/d ）;（4）排除缺少關鍵實驗室數據的個體，包括 Cr，CysC，GGT 總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、身體質量指數（BMI）、腰圍（WC）和甘油三酯（TG）。

本研究基于血清學測量的非侵入性評估，采用脂肪肝指數（fattyliverindex，FLI）來確定肝脂肪變性是否存在。FLI通過以下公式計算：FLI=[e.953xh（TG）+0.139XBMI+0.78x（GGT）+ 100^[9] 。當FLI得分 ?60^° 時，定義為NAFLD，否則為非NAFLD（non-NAFLD）。研究人群選擇流程及分組見圖1。1.2相關定義人口學特征分類如下：種族分為墨西哥裔美國人、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人或其他；教育水平分為高中以下（lt;高中）高中、大學及以上 ? 大學）；收入水平分為低[貧困收入比（povertyincomeratio，Pir） lt; 1.3]、中等 （Pir{1.3～3.5} 和高 Pirgt;3.5 [10]。抽煙狀況分為從未抽煙者、過去抽煙者或當前抽煙者。抽煙總數少于100支的參與者被歸類為從不抽煙者；抽煙超過100支但當前不抽煙的為過去抽煙者；而抽煙超過100支且回答當前抽煙的被歸類為當前抽煙者。

糖尿病定義為滿足以下任一標準：空腹血糖 ? 126mg/dL 糖化血紅蛋白 ?6.5% 、自述被醫生診斷為糖尿病、正在使用降糖藥物或胰島素[1]。在1999—2000 年和2001—2002年這兩個周期中，高血壓診斷基于收縮壓/舒張壓讀數的平均值，定義為平均收縮壓 ?140mmHg 或舒張壓 ?90mmHg ，或兩者皆有。此外，醫生有2次或更多場合告知參與者患有高血壓且當前正在服用降壓藥也被歸類為高血壓。在2003—2004年這個周期中，高血壓診斷基于3次血壓測量的平均值，并采用與先前相同的自我診斷標準。

1.3數據收集收集包括年齡、性別、種族、教育水平和Pir在內的人口學信息。檢查數據包括血壓測量值、BMI和WC測量結果。實驗室和問卷數據涵蓋了標準的生化指標如TC、TG、HDL-C、GGT、空腹血糖、糖化血紅蛋白等，以及抽煙狀態、酒精攝入量、既往血壓和糖尿病等相關信息。血清Cr水平采用動力學Jaffe法測定，血清CysC通過免疫測定法測量； CCR=Cr（μmol/L）/CysC（mg/L） 。

1.4統計學方法在本研究中，所有分析均考慮了NHANES的復雜調查設計，并納入了加權變量。由于Cr和CysC為主要觀察指標，因此應用了MEC子樣本權重。針對周期特異性因素，重新計算了新權重以確保所有3個周期的代表性。NHANES數據通過R軟件（版本4.4.1）和決策鏈軟件（版本1.1.1.5，由杭州猿通信息科技有限公司獨立運行）進行提取、合并、清理和分析。

計量資料經正態性檢驗后，若呈正態分布，則以x士s表示，2組間比較采用獨立樣本 Φ_t 檢驗；若不符合正態分布，則以 M（P₂₅～P₇₅） 表示，2組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料采用 χ² 檢驗進行組間比較。為探討CCR與NAFLD之間的關系，應用多重調整的Logistic回歸模型。將CCR根據四分位數分為4組，以第1個四分位數（Q1）為參考并計算回歸模型中的比值比（OR）和95% 置信區間 （95%CI） 。

此外，進行限制性立方樣條分析探討CCR與NAFLD之間是否存在非線性關系，并在Logistic回歸模型中引入交互項進行交互作用分析，同時按變量分層開展亞組分析，以探討不同人群中CCR與NAFLD關聯的差異。為進一步評估結果的穩健性和可靠性，針對2001—2002年這個周期的數據開展了敏感性分析，采用多模型Logistic回歸方法分析CCR與NAFLD的關聯性，并進行交互作用分析和亞組分析，探討不同人群中CCR與NAFLD關聯的差異。 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1NAFLD參與者的基線特征所納入參與者平均（50.02±17.81） 歲，BMI為 （28.03±5.84）kg/m²Ω 與non-NAFLD組相比，NAFLD組的年齡、BMI、WC、GGT、TC和糖尿病患病率均顯著增高，差異均有統計學意義（ P 值均 lt;0.05 ）。而non-NAFLD組的血清HDL-C、CCR水平顯著高于NAFLD患者，差異均有統計學意義（ P 值均 lt;0.05 （表1）。

2.2CCR與NAFLD之間的關聯通過回歸模型評估CCR與NAFLD之間的關聯，結果顯示無論是否調整協變量，均可觀察到顯著的關聯性。在未調整變量的模型1中，CCR與NAFLD呈負向關聯 （OR=0.993，Plt;0.01） ，在調整所有變量的模型3中，CCR與NAFLD之間的負向關聯依然存在1 OR=0.986，Plt;0.01） 。在按四分位數分析CCR時，在所有模型中均觀察到CCR升高與NAFLD風險降低之間的顯著關聯，這一趨勢具有一致性。在模型3中，與最低四分位數（Q1）相比，最高四分位數（Q4）參與者的NAFLD風險顯著降低（ OR=0.426，Plt;0.01 （表2）。

調整年齡、性別、種族、教育 ?Pir?BMI 、抽煙狀況、飲酒、糖尿病、高血壓等所有協變量后，進一步使用限制性立方樣條分析發現，CCR與NAFLD風險之間的整體關聯具有統計學意義（ Plt;0.001 ），但未觀察到顯著的非線性關系（ scriptstyleP=0.222 （圖2）。

2.3交互作用和亞組分析本研究在Logistic回歸模型中依次引入CCR與各協變量的交互項，以評估其對CCR與NAFLD關聯的調節效應。結果顯示，僅CCR與年齡、性別之間的交互作用具有統計學意義 0.05）。在年齡亞組分析中，CCR與NAFLD的關聯在中年人群中更為顯著（ OR=0.982，95%CI：0.976～0.987） ！而在60歲以上人群中，CCR對NAFLD的影響減弱（ OR= 0.995，95%CI：0.989～1.001） 。性別亞組分析顯示，在女性中關聯更強 ?OR=0.979，95%CI：0.972～0.986） ，而在男性中關聯相對較弱。在其他亞組中均未觀察到顯著的交互作用（ P_☉gt;0.05） （表3）。

2.4敏感性分析為了確保結果的穩健性和一致性，進行敏感性分析。本次分析對單一調查周期（2001一2002年）的數據進行多重調整的Logistic回歸分析，以評估CCR與NAFLD之間的關系（表4），并按年齡和性別進行亞組分析（表5）。結果顯示，無論將CCR作為連續變量還是按四分位分組，均觀察到CCR水平與NAFLD風險呈顯著負向關聯 P 值均 lt;0.01 ），進一步支持了結果的穩健性。交互與亞組分析表明，該關聯在不同年齡和性別中存在差異：在60歲以下人群中，CCR與NAFLD顯著相關 OR=0.973 95%CI：0.963～0.984 ；在性別亞組中，女性人群中該負向關聯更為顯著 ?OR=0.968，95%CI：0.958～0.979 。

3討論

本研究中觀察到CCR與NAFLD之間存在負向關聯，特別是在中年人群、女性人群中更為顯著，可能與肌少癥、胰島素抵抗和激素水平等因素有關。CCR被認為是肌肉代謝健康的重要標志物，近期研究顯示其在評估代謝紊亂相關疾病中具有重要意義[12-13]

有關研究中發現CCR與肌少癥呈負相關[14]，可用于肌少癥的篩查，并可作為社區的老年人肌肉質量低[15]和肌肉力量弱的簡單標志物。此外，CCR與骨骼肌質量指數和握力相關，提示其具備區分低肌肉質量和力量個體的能力[16]。在中年人群中，CCR與NAFLD的負向關聯更為顯著，可能與這一年齡段的肌肉代謝狀態變化密切相關。中年時期通常為肌肉質量的峰值階段，CCR作為肌肉質量的無創指標，能夠敏感地反映肌肉代謝的微小變化，然而隨著年齡增長，肌肉質量逐漸下降，可能增加肌少癥的發生風險[17]。這一現象和年齡增長造成胰島素抵抗、炎癥因子水平升高，進而促使肝臟脂肪堆積[18-19]。胰島素抵抗的特征表現之一為骨骼肌細胞對胰島素的反應性下降，葡萄糖代謝受損，進一步促進肌肉的消耗[20]。同時骨骼肌中脂質中間體的累積及相關分子對細胞代謝的累積影響，導致肌肉內脂質浸潤和肌肉損失[21]。此外，中年時期內臟脂肪的積累顯著增加，與腹部肥胖相關的代謝綜合征特征也在這一階段更加明顯，進一步增加了NAFLD的發生風險。

在女性中觀察到更強的負相關性，這一性別差異可能與脂肪分布和激素水平的不同密切相關。CCR作為反映肌肉質量和代謝狀態的無創指標，能夠敏感捕捉女性脂肪分布、胰島素敏感性及炎癥水平相關的代謝變化。絕經前女性體內雌激素水平較高，其脂肪主要儲存在皮下區域（如臀部和大腿），這種脂肪分布模式通常與較低的內臟脂肪比例和代謝風險相關[22]。雌激素具有代謝保護作用，能夠抑制內臟脂肪堆積并提高骨骼肌對胰島素的敏感性[23]。此外，雌激素能夠特異性抑制炎癥介導的一些促炎細胞因子的釋放，從而減少肌肉蛋白的降解[24]。在這一背景下，CCR能夠反映女性中較高的肌肉質量和較低的內臟脂肪比例，這可能解釋了女性CCR與NAFLD負向關聯更強的原因。然而，絕經后女性體內雌激素水平顯著下降，脂肪更多分布至內臟區域，如腹部肥胖顯著增加，這種脂肪組織的數量和形態變化顯著提高了胰島素抵抗、慢性炎癥和NAFLD的風險[25]。同時，雌激素缺乏被認為是肌少癥的重要驅動因素，絕經后女性肌肉質量的快速下降可能進一步降低CCR水平，并加劇肝臟脂肪堆積的進程。有臨床試驗表明雌激素替代治療可以防止更年期女性肌肉質量的下降[26]，從而改善代謝狀態并降低NAFLD的風險。

本研究為橫斷面設計，僅能建立流行病學關聯，而不能推導因果關系。此外，盡管在統計模型中調整了多種混雜因素，仍無法完全排除殘余混雜對結果的影響。因此需要通過縱向研究和機制實驗進一步驗證因果關系，為CCR與NAFLD關系提供更有力的證據。

倫理學聲明：本研究所用數據來源于NHANES，該項目已獲得美國國家衛生統計中心研究倫理審查委員會批準，IRB協議編號為Protocol#98-12。NHANES嚴格遵循保障參與者安全與隱私的相關規范，所有調查對象均簽署了書面知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：張琪振負責論文撰寫、統計學分析和圖表繪制；劉素彤、張麗慧參與研究數據的獲取；管雅捷、徐俊姣、趙文霞協助數據分析和文獻整理；劉鳴昊負責確定寫作思路，指導論文撰寫并提供研究經費支持。

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收稿日期：2024-11-04：錄用日期：2024-11-22本文編輯：劉曉紅