吡格列酮二甲雙胍片聯(lián)合來曲唑治療多囊卵巢綜合征所致不孕的療效及對胰島素相關(guān)指標(biāo)的影響

中國圖書分類號：R711.75

PCOS是一種內(nèi)分泌代謝疾病，屬于一組以代謝紊亂、生殖功能異常、內(nèi)分泌障礙為特征的綜合征，在臨床婦科育齡期女性群體中具有較高發(fā)病率。患者發(fā)病后多會出現(xiàn)胰島素抵抗、面部痤瘡、月經(jīng)周期紊亂以及多毛等癥狀，如若未盡早采取合理的治療方案，極易引起排卵障礙導(dǎo)致不孕，對生育功能造成不良影響。目前，臨床治療PCOS所致不孕多以用藥為主。來曲唑?yàn)橐环N芬香酶抑制劑，用藥后可使患者下丘腦垂體釋放的促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasinghormone，GnRH）脈沖頻率提高，加速卵泡刺激素（folliclestimulatinghormone，F(xiàn)SH）分泌，促進(jìn)卵泡成熟，確保有效排卵。但因各個患者機(jī)體內(nèi)雄激素水平表達(dá)不同，雄激素呈高水平表達(dá)會發(fā)生來曲唑抵抗，對藥物療效產(chǎn)生不利影響。故尋求更有效的用藥方案治療PCOS所致不孕是當(dāng)前臨床婦科亟待解決的問題。臨床研究指出，PCOS患者常因發(fā)生代償性高胰島素血癥、胰島素抵抗使得機(jī)體內(nèi)FSH、雄激素呈高表達(dá)，引起排卵障礙導(dǎo)致不孕。因此，對于PCOS患者而言，減輕機(jī)體胰島素抵抗，同時(shí)控制高胰島素血癥是治療疾病的重點(diǎn)。雖然吡格列酮、二甲雙胍2種藥物作用機(jī)制不同，但均為胰島素增敏劑，研究證實(shí)采取聯(lián)合應(yīng)用形式可促進(jìn)患者機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)得到改善，加速排卵，使不孕癥狀得到良好改善。吡格列酮二甲雙孤片為復(fù)合制劑，當(dāng)前并未廣泛應(yīng)用于PCOS所致不孕治療中，療效并未得到確切證實(shí)。鑒于此，本研究選取浦城縣婦幼保健院婦科收治的68例PCOS所致不孕患者作為研究對象，旨在探討吡格列酮二甲雙胍片、來曲唑2種藥物聯(lián)合治療的效果，報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2022年1月—2023年1月浦城縣婦幼保健院婦科收治的68例PCOS所致不孕患者作為研究對象，以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，各34例。對照組年齡22＼～44歲，平均（ 29.01±9.01 ）歲；病程 0.6～6.0 年，平均（ 1.84± 0.69）年。觀察組年齡 21～45 歲，平均（ 29.04± 8.99）歲；病程 0.6～6.0 年，平均 （1.88±0.71） 年。2組患者的一般資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;"0.05），具有可比性。

納人標(biāo)準(zhǔn)：符合《多囊卵巢綜合征診治路徑專家共識》中的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，月經(jīng)稀發(fā)，或不規(guī)則子宮出血（該癥狀屬于排卵較少或沒有排卵的表現(xiàn)），或閉經(jīng)；同時(shí)與以下2項(xiàng)中其中1項(xiàng)相符合，存在高雄激素癥的表現(xiàn)，例如多毛、痤瘡和脫發(fā)等；卵巢內(nèi)（一側(cè)或雙側(cè)）直徑為2＼～9mm 的卵泡數(shù)為12個/超過12個，或卵巢體積為 $10～＼mathrm{cm}^{3}/＼$ 超過 ；臟器系統(tǒng)狀態(tài)良好者；精神狀態(tài)較佳者；簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：生殖系統(tǒng)障礙所致不孕者；因其他內(nèi)分泌代謝疾病，例如子宮內(nèi)膜增生癥、甲狀腺功能亢進(jìn)等所致不孕者；近期未口服激素類藥物、避孕藥者；丈夫精液檢查結(jié)果出現(xiàn)異常者；對來曲唑、吡格列酮二甲雙胍片介入治療存在禁忌證者。

1.2 方法

對照組行來曲唑治療。患者月經(jīng)第5天起予以來曲唑 5mg 口服，1次/d。用藥后待患者卵泡直徑為 18mm 或超過 18mm 時(shí)，再予以絨毛膜出性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）10000U肌內(nèi)注射，以加速排卵。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合吡格列酮二甲雙胍片治療。患者月經(jīng)第1天起予以吡格列酮二甲雙胍片 30mg 口服，1次/d；來曲唑藥物方法、用藥劑量同對照組。用藥后待患者卵泡直徑為 18mm 或超過 18mm 時(shí)，再予以HCG10000U肌內(nèi)注射，以加速排卵。2組患者均連續(xù)用藥3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）胰島素相關(guān)指標(biāo)。采集2組患者治療前后清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血 3mL ，以 3000r/min 轉(zhuǎn)速離心 20min ，分離血清后，以邁瑞全自動生化分析儀檢測空腹血糖（fastingplasma glucose，F(xiàn)PG）、空腹胰島素（fastinginsulin，F(xiàn)INS）水平，胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）需計(jì)算，公式為 （FINS×FPG） 一 122.5 。（2）性激素指標(biāo)。采集2組患者治療前后清晨空腹靜脈血 3mL ，以 3000r/min 轉(zhuǎn)速離心 20min ，分離血清后，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清雌激素（estradiol， 、FSH、酮（testosterone，T）、黃體生成素 （luteinizing hormone，LH）水平。（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況。統(tǒng)計(jì)2組患者低血糖、心慌胸悶、惡心嘔吐、腹瀉、水腫等不良反應(yīng)發(fā)生情況。（4）臨床療效。未存在任何癥狀，性激素平衡恢復(fù)，有優(yōu)勢卵泡，基礎(chǔ)卵泡少于12個為顯效；癥狀減輕，性激素平衡一定程度恢復(fù)，有優(yōu)勢卵泡，基礎(chǔ)卵泡減少為有效；癥狀仍存在，性激素不平穩(wěn)，基礎(chǔ)卵泡增多為無效。治療總有效率 Σ=Σ 顯效率 + 有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，行 檢驗(yàn)；計(jì)量資料以 表示，行 檢驗(yàn)。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1胰島素相關(guān)指標(biāo)

治療前，2組患者胰島素相關(guān)指標(biāo)水平對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ （Pgt;0.05） ；治療后，2組患者胰島素相關(guān)指標(biāo)均呈降低趨勢，且觀察組較對照組低 （Plt;0.05） ，見表1。

2.2 性激素指標(biāo)

治療前，2組患者性激素指標(biāo)水平對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ （Pgt;0.05） ；治療后，2組患者性激素指標(biāo)水平均呈降低趨勢，且觀察組較對照組低（Plt;0.05） ，見表2。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Pgt;0.05） ，見表3。

2.4 臨床療效

觀察組治療總有效率高于對照組 （Plt;0.05） ，見表4。

3 討論

既往對于PCOS所致不孕，臨床常采用來曲唑藥物治療。來曲唑是臨床促排卵藥物，具有較高選擇性，可對芬香酶活性進(jìn)行抑制，繼而對雄激素進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為雌激素形成一定的干擾，以促進(jìn)下丘腦垂體分泌GnRH脈沖頻率提高，繼而加速FSH持續(xù)分泌，由此加快卵泡形成，實(shí)現(xiàn)排卵。但近年研究發(fā)現(xiàn)，PCOS疾病發(fā)生、進(jìn)展與高胰島素血癥、胰島素抵抗存在一定關(guān)聯(lián)。曾海霞等研究指出，存在胰島素抵抗的PCOS患者相對于非胰島素抵抗型者，其痤瘡發(fā)生率較高，機(jī)體內(nèi)雄激素水平長時(shí)間呈高表達(dá)，且排卵率更低。正因如此，對PCOS所致不孕患者機(jī)體胰島素抵抗情況進(jìn)行改善是治療疾病的關(guān)鍵。但除去胰島素抵抗之外的性激素失衡、肥胖等諸多因素均可誘發(fā)高胰島素血癥，也有可能促進(jìn)PCOS長期風(fēng)險(xiǎn)提升。故臨床仍需對可能引起高胰島素血癥的各種誘發(fā)因素進(jìn)行預(yù)防8。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療總有效率 97.06% ，較對照組的 76.47% 高 （Plt;0.05） ；治療后，2組患者胰島素相關(guān)指標(biāo)均呈降低趨勢，且觀察組較對照組低 （Plt;0.05） 。史歡研究發(fā)現(xiàn)，對PCOS伴胰島素抵抗患者予以吡格列酮二甲雙胍片可有效降低FPG、FINS、HOMA-IR水平。可見PCOS所致不孕治療中應(yīng)用吡格列酮二甲雙胍片聯(lián)合來曲唑，不僅可促進(jìn)療效提升，還能改善機(jī)體胰島素抵抗。究其原因，吡格列酮二甲雙胍片為存在2種不同作用機(jī)制的復(fù)合制劑，二甲雙胍強(qiáng)化胰島素敏感性，繼而防止葡萄糖被腸道吸收，對肝糖原生成及其輸出進(jìn)行有效抑制，增強(qiáng)糖代謝能力，繼而減輕胰島素抵抗[1；吡格列酮可促進(jìn)緊密關(guān)聯(lián)機(jī)體糖代謝的DNA轉(zhuǎn)錄，使胰島素 β 細(xì)胞功能得到提高，不僅可以加強(qiáng)外周組織代謝能力，還能加速葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，確保用藥后胰島素敏感性可提高，防正胰島素相關(guān)受體在子宮內(nèi)膜中呈高表達(dá)，由此恢復(fù)子宮內(nèi)膜功能]。吡格列酮二甲雙胍片聯(lián)合來曲唑所產(chǎn)生的協(xié)同作用，一方面可減輕胰島素抵抗，另一方面可起到增效的作用。

自1994年吡格列酮二甲雙胍片首次在PCOS患者中得到應(yīng)用以來，越來越多的臨床醫(yī)學(xué)者已通過研究證實(shí)，PCOS患者用藥后可降低血清T水平，并預(yù)防胰島素抵抗，促進(jìn)月經(jīng)周期恢復(fù)和排卵[2]。大多數(shù)PCOS患者均存在高雄激素血癥并發(fā)的情況，其血清T及其代謝產(chǎn)物、FSH水平均呈高表達(dá)，且LH受體數(shù)目也較正常女性而言增多。本研究中，治療后，2組患者的性激素指標(biāo)水平均呈降低趨勢，且觀察組較對照組低 （Plt;0.05） ，與王俊豪等研究結(jié)果一致。翟延玨等4認(rèn)為，PCOS受生活方式、遺傳學(xué)的影響較大，其中高胰島素血癥、高雄激素血癥作為主要影響因素可引起PCOS發(fā)生。胰島素抵抗與高胰島素血癥、高雄激素血癥間互為因果、相互作用。而吡格列酮二甲雙胍片可經(jīng)由提高胰島素敏感性，改善機(jī)體胰島素抵抗，繼而抑制雄激素生成、釋放，使性激素指標(biāo)水平得到改善。此外，本研究中，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為 8.82% ，與對照組的 5.88% 對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Pgt;0.05） ，可見吡格列酮二甲雙胍片聯(lián)合來曲唑用藥方案安全性高。

綜上所述，在PCOS所致不孕治療中采用吡格列酮二甲雙胍片、來曲唑聯(lián)合用藥方案的療效顯著，不僅能平衡患者機(jī)體內(nèi)性激素水平，還能避免機(jī)體長時(shí)間處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，對促進(jìn)排卵、提高妊娠率具有積極意義。

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（編輯：肖宇琦）

作者簡介：葉翠容（1977—），女，福建浦城人，本科，副主任醫(yī)師，主要從事婦產(chǎn)科專業(yè)方面的研究。