HPV 陰性 還會得宮頸癌嗎

35 歲的方女士，已婚并育有一子，家庭幸福美滿。2 年前，她因“自覺陰道分泌物增多半年”在當地醫院就診，做宮頸篩查后發現：人乳頭瘤病毒（HPV）陰性，液基薄層細胞學檢查（TCT）提示：觀察到少量非典型鱗狀上皮，但不足以明確診斷為癌前病變。“ 既然沒有HPV 感染，應該問題不大。”方女士以為只是陰道炎導致的分泌物增多，便沒有在意，抱著僥幸心理回家了。

回家后方女士陰道分泌物增多的癥狀并沒有改善。半年前，她再次到醫院復查，HPV 依然為陰性，TCT 提示：非典型腺細胞，可能是癌前病變或早期癌癥的征兆。醫生建議方女士到上級醫院做進一步檢查。但由于忙于工作和帶娃，又過了4 個月，方女士才到當地上級醫院進行病理會診。宮頸活檢病理會診提示：宮頸浸潤性胃型腺癌，HPV 高危型依舊陰性。婦科檢查發現宮頸腫塊5.4 厘米，陰道內見多量半透明黏液，盆腔觸診考慮宮頸癌累及宮旁可能，髂血管旁淋巴結腫大，結合婦科檢查和影像學評估，方女士被初步診斷為宮頸胃型腺癌ⅢC 期。

沒有HPV 感染，卻得了宮頸癌，還拖到了晚期。想到這些，方女士就疑惑不已，為什么HPV 是陰性，宮頸癌還會找上自己呢？

為何不少宮頸胃型腺癌發現時都是晚期

從最初懷疑異常至確診，方女士都沒有及時做進一步檢查，如陰道鏡、診斷性宮頸環形電切術，病變較深時需宮腔鏡檢查+宮頸管電切術，錯過了早期發現宮頸胃型腺癌的機會。在臨床工作中，像方女士這樣一經確診就是晚期的病例時有發生。究其原因，主要有以下三點：

一是因為宮頸胃型腺癌早期病灶隱匿，甚至有些患者宮頸外觀很光滑，病灶“藏”在宮頸管內，導致取材困難，篩查和活檢陽性率很低。

二是因為宮頸胃型腺癌與HPV 感染無關，且細胞常常分化良好，但生物學特征為高度惡性行為，不易在宮頸癌篩查中被早期發現，術前診斷率低，極易被漏診、誤診。

三是宮頸胃型腺癌患者中，存在生殖道同期發生的黏液上皮化生與腫瘤的可能。方女士的母親有卵巢癌病史，所以方女士更應警惕自己發生生殖道腫瘤的風險。

能導致宮頸癌的不止HPV

宮頸癌主要包括宮頸鱗癌和宮頸腺癌兩種。持續性高危型HPV 感染是導致絕大多數宮頸鱗癌發展的原因，大部分宮頸腺癌也與HPV 感染有關。然而，依然有10%～15% 的宮頸腺癌與HPV 無關，主要為胃型腺癌。造成宮頸胃型腺癌的病因主要是慢性炎癥反應導致的腫瘤微環境改變。

●遺傳與變異

目前，有研究發現，近半數的宮頸胃型腺癌患者伴有TP53 基因突變，約1/3 伴有STK11 基因突變，后者可能出現黑斑息肉綜合征（PJ綜合征）的一些臨床表現，如口唇黑斑、結直腸息肉、卵巢腫瘤以及多器官癌癥。

●性行為

性行為因素主要包括初次性行為年齡過早（＜18 歲）和多個性伴侶。初次性行為年齡過早，宮頸局部發育尚不成熟，加之頻繁的性行為可能使宮頸反復受到刺激，增加了宮頸黏膜的炎癥反應，導致宮頸上皮化生（原本的柱狀上皮轉為鱗狀上皮）、不典型增生，甚至發展為癌前病變或浸潤癌。多個性伴侶意味著更多的性接觸機會，性伴侶本身可能攜帶多種病原體，增加宮頸感染病毒的風險，進而增加宮頸癌的發病風險。

●生育因素

主要包括初次生育年齡過早和總生育次數過多 。初次生育年齡過早（lt;20 歲），宮頸組織尚未完全發育成熟，其細胞對致癌因素的敏感性較高，更容易受到病毒的侵襲，從而增加癌變的風險。多次生育的女性，宮頸會反復經歷擴張、撕裂等機械性損傷。這些損傷不僅會破壞宮頸的正常結構，還會引發局部炎癥反應，使HPV 等病原體更容易通過受損的宮頸黏膜進入上皮細胞。多孕、多產還可能削弱女性的免疫系統功能，降低其對HPV 的清除能力。此外，宮頸在反復的損傷修復過程中，上皮細胞易發生化生、異常增生，也可能增加宮頸癌的發病風險。

●激素水平

外周脂肪組織可將雄激素轉化為雌激素，所以肥胖是血清性激素水平升高的標志，尤其是絕經后女性。近年來，肥胖者宮頸腺癌的發病率呈上升趨勢。

定期篩查 及時發現端倪

胃型腺癌的發生與高危型HPV感染無關，臨床表現也極不典型，可能表現為陰道黏液樣/水樣分泌物增多、陰道流血及腹部/盆腔疼痛。

由于宮頸胃型腺癌為非HPV相關腺癌，故HPV 檢測可能是陰性，因此我們建議：

●小于25 歲且有性生活的女性，每年行宮頸細胞學檢查（TCT/LCT）。

●25～29 歲且有性生活的女性，定期接受宮頸細胞學和HPV 聯合篩查，或者宮頸細胞學檢查。

●≥30 歲且有性生活的女性，定期接受宮頸細胞學和HPV 聯合篩查。

注意，其中任何一項檢查異常，都要及時就醫，由醫生評估是否進行下一步檢查。

另外，定期篩查腫瘤標志物對發現宮頸胃型腺癌也有一定意義。1/2 以上的宮頸胃型腺癌患者存在糖類抗原19-9（CA19-9）升高，約1/3 有血清糖類抗原125（CA125）升高，而CA125 升高多提示存在盆腹腔轉移，少數患者血清癌胚抗原（CEA）升高。當這些指標存在異常時，切不可掉以輕心，要在醫生的建議下定期檢查，以防病變。

對于高危人群，比如黑斑息肉綜合征患者，宮頸細胞學（TCT）和磁共振成像（MRI）聯合檢查以及子宮頸活檢等，是早期發現和診斷宮頸胃型腺癌的有效方法。

編輯/朱秋悅