基于SEER數(shù)據(jù)庫膽囊癌遠處轉(zhuǎn)移風險列線圖的構(gòu)建

[摘要]"目的"探討影響膽囊癌（gallbladder"carcinoma，GBC）患者遠處轉(zhuǎn)移風險的臨床因素，并構(gòu)建轉(zhuǎn)移風險預(yù)測模型。方法"回顧性納入2000年1月至2021年12月監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（surveillance，epidemiology，and"end"results，SEER）數(shù)據(jù)庫4979例GBC患者，按7∶3比例分為訓(xùn)練集（n=3485）和內(nèi)部驗證集（n=1494）。收集合肥市第一人民醫(yī)院2009年1月至2024年12月47例GBC患者作為外部驗證集。在訓(xùn)練集中，通過單因素、多因素分析確定GBC遠處轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因子并構(gòu)建預(yù)測模型，使用受試者操作特征曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）評估預(yù)測能力，通過校準曲線和臨床決策曲線評估模型的校準性和臨床實用性。結(jié)果"單因素、多因素分析結(jié)果顯示，白種人、腫瘤大小、T分期和N分期是GBC患者遠處轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（Plt;0.05），基于以上因素構(gòu)建的預(yù)測模型AUC為0.727，顯示有良好的預(yù)測能力。在訓(xùn)練集、內(nèi)部驗證集、外部驗證集中，該預(yù)測模型的預(yù)測結(jié)果和實際情況有良好的一致性。結(jié)論"通過SEER數(shù)據(jù)庫所建立的列線圖可較為準確地預(yù)測GBC患者的遠處轉(zhuǎn)移情況且具有良好的臨床應(yīng)用性，可幫助臨床醫(yī)師直觀評價GBC患者的遠處轉(zhuǎn)移率，從而制訂個性化治療方案。

[關(guān)鍵詞]"膽囊癌；遠處轉(zhuǎn)移；影響因素；預(yù)測模型

[中圖分類號]"R735.8""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.09.004

Construction"of"risk"nomogram"of"distant"metastasisnbsp;in"gallbladder"cancer"based"on"the"SEER"database

WEI"Yingfei，"WANG"Mengcheng，"MENG"Tao，"TONG"Zhong

Hepatopancreatobiliary"Surgery"Department，"Hefei"First"People’s"Hospital，"Hefei"230001，"Anhui，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"clinical"factors"affecting"the"risk"of"distant"metastasis"in"patients"with"gallbladder"carcinoma"（GBC）"and"to"construct"a"predictive"model"for"metastasis"risk."Methods"Retrospective"analysis"was"conducted"on"4979"GBC"patients"from"the"surveillance，"epidemiology，"and"end"results"（SEER）"database"from"January"2000"to"December"2021，"which"were"divided"into"a"training"set"（n=3485）"and"an"internal"validation"set"（n=1494）"in"a"7：3"ratio."Additionally，"47"GBC"patients"from"Hefei"First"People’s"Hospital"from"January"2009"to"December"2024"were"collected"as"an"external"validation"set."In"the"training"set，"univariate"and"multivariate"analyses"were"performed"to"identify"independent"predictors"of"distant"metastasis"in"GBC"and"to"construct"a"predictive"model."The"predictive"ability"of"the"model"was"assessed"by"using"area"under"the"receiver"operating"characteristic"curve."The"model’s"calibration"and"clinical"utility"were"evaluated"through"calibration"curves"and"decision"curve"analysis."Results"The"results"of"univariate"and"multivariate"analyses"revealed"that"Caucasian，"tumor"size，"T"stage，"and"N"stage"were"independent"risk"factors"for"distant"metastasis"in"patients"with"GBC"（Plt;0.05）."The"predictive"model"constructed"based"on"these"factors"had"an"AUC"of"0.727，"indicating"good"predictive"performance."In"the"training"set，"internal"validation"set，"and"external"validation"set，"the"predictive"results"of"this"model"showed"good"consistency"with"the"actual"situation."Conclusion"The"nomogram"established"by"using"SEER"database"can"accurately"predict"the"distant"metastasis"status"in"patients"with"GBC"and"demonstrates"good"clinical"applicability."It"assists"clinicians"in"intuitively"assessing"the"distant"metastasis"rate"in"GBC"patients，"thereby"facilitating"the"formulation"of"personalized"treatment"plans.

[Key"words]"Gallbladder"carcinoma;"Distant"metastasis;"Influencing"factors;"Predictive"model

膽囊癌（gallbladder"carcinoma，GBC）是最常見的膽道系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率在消化道惡性腫瘤中居第6位[1]。GBC的發(fā)病率受地理因素、膽囊疾病史（膽結(jié)石和膽囊息肉）及自身免疫失調(diào)（如原發(fā)性硬化性膽管炎）等因素的影響[2]。因發(fā)病隱匿，早期缺乏明顯可預(yù)測的臨床癥狀和體征，多數(shù)GBC患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，5年總生存率僅為5%[3]；平均生存期為6個月，且超過1/2的病例在診斷時已無法切除[4]。同時GBC患者早期即可發(fā)生淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移，而遠處轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后、遠期生存率的重要原因。

改善GBC患者的預(yù)后一直是國內(nèi)外研究的熱點和難點。關(guān)于構(gòu)建GBC轉(zhuǎn)移風險的列線圖，并進行外部驗證，證實預(yù)測模型的預(yù)測能力，評估模型的臨床實用性的相關(guān)研究較少。監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（surveillance，epidemiology，and"end"results，SEER）數(shù)據(jù)庫是由美國國家癌癥研究所（National"Cancer"Institute，NCI）維護的癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫。SEER數(shù)據(jù)庫收集并提供美國不同地區(qū)和人口群體中癌癥發(fā)病率和生存率的數(shù)據(jù)，覆蓋約35%的美國人口。本研究擬使用SEER數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)，分析GBC遠處轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因素，并建立遠處轉(zhuǎn)移風險列線圖，進行內(nèi)、外部驗證并評估其預(yù)測能力。該列線圖旨在術(shù)前預(yù)測GBC患者的遠處轉(zhuǎn)移風險，輔助臨床醫(yī)師臨床決策并為患者提供個性化精準治療。

1""資料與方法

1.1""一般資料

本研究涉及的病例數(shù)據(jù)來自兩部分：一部分為2000年1月至2021年12月SEER數(shù)據(jù)庫中組織學(xué)病理結(jié)果為GBC的病例；另一部分為2009年1月至2024年12月合肥市第一人民醫(yī)院術(shù)后病理結(jié)果診斷為GBC的病例。本研究經(jīng)合肥市第一人民醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理審批號：2025-001-01）。

1.2""納排標準

通過SEER*stat"8.4.3軟件從SEER數(shù)據(jù)庫中獲取2000年1月至2021年12月臨床病理診斷為GBC的病例資料，提取患者的性別、年齡、種族、腫瘤大小、腫瘤分期等變量。

SEER數(shù)據(jù)庫納入標準：①《國際疾病分類腫瘤學(xué)專輯第三版》（International"Classification"of"Disease"for"Oncology"third"edition，ICD-O3）組織病理學(xué)代碼為8140/3（GBC）；②具有完整的病理學(xué)資料；③臨床信息完整。排除標準：①病歷或病理資料不完整的患者；②不是原發(fā)GBC病例；③遠處轉(zhuǎn)移不明確的病例。基于納排標準，從SEER數(shù)據(jù)庫2000年1月至2021年12月共篩選出4979例符合要求的GBC患者，按7∶3隨機分為訓(xùn)練集（n=3485）與內(nèi)部驗證集（n=1494）。

合肥市第一人民醫(yī)院患者納入標準：①年齡gt;18歲；②未合并嚴重的慢性疾病；③于合肥市第一人民醫(yī)院行手術(shù)治療；④術(shù)后病理證實為GBC。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②心肺功能差的患者；③病歷及回訪資料不完整。最終共納入47例患者，設(shè)為外部驗證集。

1.3""預(yù)測模型的構(gòu)建

訓(xùn)練集用于構(gòu)建預(yù)測模型，內(nèi)部驗證集用于交叉驗證模型的準確性。同時，為進一步驗證模型的實用性，將合肥市第一人民醫(yī)院納入的47例GBC患者病歷數(shù)據(jù)作為外部驗證集。根據(jù)GBC患者在訓(xùn)練集中的基本臨床特征，使用單因素邏輯回歸分析對相關(guān)變量進行篩選，對Plt;0.05的變量進一步采用多因素邏輯回歸分析明確其獨立影響因子。基于這些獨立影響因子，構(gòu)建GBC遠處轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型，并制作相應(yīng)的列線圖。

1.4""統(tǒng)計學(xué)方法

采用R"studio"4.3.3統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析。使用R"studio的“table1”包（4.3.3版）c2檢驗進行組間比較，通過單因素、多因素邏輯回歸分析進行變量篩選，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。使用R"studio中的“regplot”包（4.3.2版）計算并構(gòu)建列線圖。使用R"studio中的“pROC”包（6.8-1版）繪制受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線），通過曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）判斷列線圖的預(yù)測能力。使用R"studio中的“rms”包（6.8-1版）構(gòu)建校準曲線，評估預(yù)測概率與實際概率之間的一致性。使用R"studio中的“ggDCA”包（1.1版）繪制臨床決策曲線（decision"curve"analysis，DCA）評估模型的臨床適用性。

2""結(jié)果

2.1""一般特征

訓(xùn)練集（n=3485）與內(nèi)部驗證集（n=1494）患者除性別有差異外，其余臨床因素均無統(tǒng)計學(xué)差異（Pgt;0.05），見表1。

2.2""分析影響GBC患者遠處轉(zhuǎn)移的獨立因素

單因素Logistic回歸分析評估影響GBC患者遠處轉(zhuǎn)移的危險因素，結(jié)果顯示種族、腫瘤大小、T分期和N分期為危險因素（Plt;0.05）；性別和年齡與GBC遠處轉(zhuǎn)移無顯著相關(guān)性（Pgt;0.05）。對Plt;0.05的危險因素進行多因素回歸分析，篩選出GBC患者遠處轉(zhuǎn)移的4個獨立危險因素。結(jié)果顯示白種人、腫瘤大小、T分期和N分期均是GBC患者遠處轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（Plt;0.05），見表2。

2.3""遠處轉(zhuǎn)移風險列線圖的構(gòu)建

基于多因素分析得出的腫瘤大小、性別、T分期、N分期構(gòu)建列線圖預(yù)測GBC患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的風險，結(jié)果顯示T分期所占影響最大，其余因素具體影響見圖1。

2.4""預(yù)測模型的驗證與臨床實用價值

通過繪制ROC曲線并計算AUC進一步驗證該列線圖的預(yù)測能力。訓(xùn)練集（圖2A）、內(nèi)部驗證集（圖2D）和外部驗證集（圖2G）中的AUC分別為0.727、0.714和0.831，表明該模型有良好的預(yù)測效能。為進一步多角度驗證模型的預(yù)測效能，繪制該列線圖校準曲線與DCA曲線。校準曲線（圖2B、圖2E、圖2H）顯示列線圖具有良好的臨床校準能力；同時，根據(jù)DCA曲線（圖2C、圖2F、圖2I）所示，該列線圖在預(yù)測GBC患者遠處轉(zhuǎn)移上具有顯著的臨床凈收益。

3""討論

GBC是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，有早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的傾向[5]。全球癌癥觀察站數(shù)據(jù)提示2022年新診斷的膽囊癌病例為122"491例；而至2050年，GBC預(yù)測新發(fā)病例235"096例、死亡病例176"725例，進一步證實該疾病的侵襲性[6]。GBC的預(yù)后，尤其是T3和T4期的預(yù)后較差。以往研究表明非轉(zhuǎn)移性GBC患者的1年和3年癌癥特異性生存率分別為82.3%和56.7%[7]。與非轉(zhuǎn)移性GBC相比，轉(zhuǎn)移性GBC的生存時間更短，且常見于晚期和非腺癌類型[8]。GBC的3種主要轉(zhuǎn)移途徑包括血行轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移和直接浸潤。超過1/2的GBC可直接浸潤到鄰近器官，如肝臟、膽管、胰腺、胃、十二指腸和網(wǎng)膜[9]。術(shù)前若能預(yù)測GBC遠處轉(zhuǎn)移，可有效減少不必要的開腹手術(shù)，降低術(shù)后發(fā)病率，降低治療總成本，并可幫助患者早期開始姑息治療。

《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》[10]指出根治性切除手術(shù)仍是唯一可能治愈GBC的方法；《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南》[11]建議所有T1b期及以上的GBC患者進行根治性手術(shù)；但一些研究得出結(jié)論，T1b和T2期的患者可能不需要根治性手術(shù)[12-13]；而對T4期尚未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的患者（即M0期）是否行手術(shù)治療仍存在爭議[14]。日本外科醫(yī)生Miura等[15]在報道中提到晚期膽囊癌的擴散模式是可變的，因為其局部器官侵襲行為和膽囊的解剖靠近重要器官和結(jié)構(gòu)，往往導(dǎo)致患者的疾病超出本手術(shù)的范圍。聯(lián)合胰十二指腸切除術(shù)是克服這種情況的主要廣泛手術(shù)之一。從外科學(xué)角度來說，最大程度實現(xiàn)R0切除，但從腫瘤學(xué)意義上來說，并未延長患者的生存周期[16]。隨著技術(shù)的發(fā)展，行擴大根治術(shù)可能達到R0切除，可能會對患者的預(yù)后有所改善；而合并遠處轉(zhuǎn)移的T4期膽囊癌（即M1期）已無根治性手術(shù)的機會，盡管歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會和2020年國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)都推薦對轉(zhuǎn)移性GBC使用化療，但目前還沒有廣泛為轉(zhuǎn)移性GBC患者提供公認的標準治療方法[17]。遠處轉(zhuǎn)移明顯縮短GBC患者的生存時間，因此在早期評估遠處轉(zhuǎn)移風險并制訂預(yù)防措施和輔助治療非常重要[18]。

本研究通過單因素和多因素分析，納入性別、腫瘤大小、T分期及N分期4個獨立的危險因素，并基于此構(gòu)建用于預(yù)測GBC患者遠處轉(zhuǎn)移風險的列線圖。結(jié)果顯示T3、T4比T1、T2和N1比N0具有更高的遠處轉(zhuǎn)移風險。同時，列線圖還提示年齡gt;50歲比lt;50歲、女性比男性遠處轉(zhuǎn)移的風險更高，這與Roa等[19]、Sharma等[20]的研究結(jié)論一致。此外，本研究進一步證明腫瘤大小與遠處轉(zhuǎn)移也密切相關(guān)，當腫瘤越大時，其發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的概率也越大。

為進一步評估該列線圖的預(yù)測性能，本研究繪制該列線圖的ROC曲線，結(jié)果表明在訓(xùn)練集、內(nèi)部驗證集及外部驗證集中的AUC分別為0.727、0.714和0.831，說明該列線圖在不同數(shù)據(jù)集中的預(yù)測性能穩(wěn)定且較好，可有效評估GBC患者遠處轉(zhuǎn)移的風險。同時，本研究還繪制校準曲線和DCA曲線以評估該列線圖的校準性能和臨床應(yīng)用價值，結(jié)果顯示該模型具有良好的校準性能和較高的臨床應(yīng)用性。

本研究存在一定局限性：①盡管從SEER數(shù)據(jù)庫中收集大量樣本數(shù)據(jù)，但仍無法完全避免選擇偏倚；②SEER數(shù)據(jù)庫病例資料相對并不齊全，未來仍需納入更多的變量來完善加固模型的預(yù)測能力；③外部驗證集樣本量小同時缺乏在東亞和南美等GBC高發(fā)地區(qū)的數(shù)據(jù)進行外部驗證，未來仍需進一步完善。

綜上，本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫分析影響GBC遠處轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素，確認白種人、腫瘤大小、T分期和N分期是其獨立的風險因素；成功構(gòu)建預(yù)測GBC患者遠處轉(zhuǎn)移的模型，為臨床醫(yī)生根據(jù)個體化特征判斷GBC患者遠處轉(zhuǎn)移率提供參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] BRAY"F，"FERLAY"J，"SOERJOMTARAM"I，"et"al."Global"cancer"statistics"2018："GLOBOCAN"estimates"of"incidence"and"mortality"worldwide"for"36"cancers"in"185"countries[J]."CA"Cancer"J"Clin，"2018，"68（6）："394–424．

[2] VOGEL"A，"SABOROWSKI"A，"WENZEL"P，"et"al."Nanoliposomal"irinotecan"and"fluorouracil"plus"leucovorin"versus"fluorouracil"plus"leucovorin"in"patients"with"cholangiocarcinoma"and"gallbladder"carcinoma"previously"treated"with"gemcitabine-based"therapies"（AIO"NALIRICC）："A"multicentre，"open-label，"randomised，"phase"2"trial[J]."Lancet"Gastroenterol"Hepatol，"2024，"9（8）："734–744.

[3] CREASY"J"M，"GOLDMAN"D"A，"GONEN"M，"et"al."Evolution"of"surgical"management"of"gallbladder"carcinoma"and"impact"on"outcome："Results"from"two"decades"at"a"single-institution[J]."HPB（Oxford），"2019，"21（11）："1541–1551.

[4] ENEWOLD"L，"PARSONS"H，"ZHAO"L，"et"al."Updated"overview"of"the"SEER-medicare"data："Enhanced"content"and"applications[J]."J"Natl"Cancer"Inst"Monogr，"2020，"2020（55）："3–13.

[5] BAIU"I，"VISSER"B."Gallbladder"cancer[J]."JAMA，"2018，"320（12）："1294.

[6] 劉曼琪，"徐夢圓，"單天昊，"等.nbsp;2022年全球肝癌與膽囊癌發(fā)病死亡及2050年預(yù)測分析[J]."肝癌電子雜志，"2024，"11（2）："53–60.

[7] ZHANG"W，"HONG"H"J，"CHEN"Y"L."Establishment"of"a"gallbladder"cancer-specific"survival"model"to"predict"prognosis"in"non-metastatic"gallbladder"cancer"patients"after"surgical"resection[J]."Dig"Dis"Sci，"2018，"63（9）："2251–2258.

[8] YANG"Y，"TU"Z，"YE"C，"et"al."Site-specific"metastases"of"gallbladder"adenocarcinoma"and"their"prognostic"value"for"survival："A"SEER-based"study[J]."BMC"Surg，"2021，"21（1）："59.

[9] 陳志宇."膽囊癌根治術(shù)淋巴結(jié)清掃范圍及意義[J]."中國實用外科雜志，"2023，"43（11）："1230–1233.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組，"中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會膽道外科專業(yè)委員會."膽囊癌診斷和治療指南（2019版）[J]."中華外科雜志，"2020，"58（4）："243–251.

[11] BENSON"A"B，"D’ANGELICA"M"I，"ABBOTT"D"E，"et"al."Guidelines"insights："Hepatobiliary"cancers，"version"2.2019[J]."J"Natl"Compr"Canc"Netw，"2019，"17（4）："302–310.