OGG1在糖尿病心肌病中的研究進(jìn)展

【摘要】糖尿病心肌病是由糖尿病引起的一種獨(dú)立于高血壓、冠狀動脈疾病和結(jié)構(gòu)性心臟病等具有明確病因的特異性心肌病。引起糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，包括氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙等。8羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶1（OGG1）能使受損的線粒體功能恢復(fù)正常，從而維持生命體正常的能量供應(yīng)，目前許多研究已證實(shí)其在癌癥、免疫、神經(jīng)退行性疾病及心血管疾病等領(lǐng)域中扮演了非常重要的角色。OGG1與糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，值得進(jìn)一步研究和開發(fā)相關(guān)的治療策略，現(xiàn)就OGG1在糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】糖尿病；糖尿病心肌?。?羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶1；氧化應(yīng)激；線粒體功能障礙

【DOI】1016806/j.cnki.issn.10043934202503011

Research Progress of OGG1 in Diabetic Cardiomyopathy

CHEN Hongqiao1，WU Zijun2，WU Keng2

（1.Graduate School of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524023，Guangdong，China；2.Department of Cardiovascular Medicine，Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524002，Guangdong，China）

【Abstract】Diabetic cardiomyopathy is a kind of specific cardiomyopathy caused by diabetes，independent of hypertension，coronary artery disease and structural heart disease.The pathogenesis of diabetic cardiomyopathy is complex and diverse，including oxidative stress and mitochondrial dysfunction. 8Oxoguanine DNA glycosylase 1 （OGG1） can restore the damaged mitochondrial function to normal，so as to maintain the normal energy supply of living organisms.Many studies have confirmed that OGG1 plays an important role in cancer，immunity，neurodegenerative diseases and cardiovascular diseases.OGG1 is closely related to the occurrence and development of diabetic cardiomyopathy，which is worthy of further research and development of related treatment strategies.This article reviews the role of OGG1 in the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy.

【Keywords】Diabetes mellitus；Diabetic cardiomyopathy；8Oxoguanine DNA glycosylase 1；Oxidative stress；Mitochondrial dysfunction

隨著肥胖人數(shù)的增多以及人們生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率不斷上升，據(jù)最新流行病學(xué)統(tǒng)計［1］顯示， 截止到2022年底，全球約有8.28億18歲及以上的1型和2型糖尿病患者。糖尿病的并發(fā)癥糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病患者致死、致殘的首要原因，嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量與壽命。DCM最新定義為發(fā)生于糖尿病患者，出現(xiàn)心肌收縮和/或舒張功能障礙，無論其是否合并有其他危險因素和疾病的心肌疾?。?］，它在糖尿病人群中的患病率約為16.9%［3］，引起越來越多的關(guān)注。

人類8羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶1（human 8oxoguanine DNA glycosylase l，hOGG1）基因?qū)儆贒NA修復(fù)基因，主要存在于真核細(xì)胞的細(xì)胞核及線粒體內(nèi)，能通過堿基切除修復(fù)途徑參與細(xì)胞線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）損傷的修復(fù)作用，在線粒體功能障礙和線粒體氧化應(yīng)激中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用［4］，并參與DCM的發(fā)展進(jìn)程。8羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶1（8oxoguanine DNA glycosylase l，OGG1）還參與機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)，其小分子抑制劑TH5487在博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型中被發(fā)現(xiàn)，其可降低促炎介質(zhì)水平、改善炎性細(xì)胞浸潤和肺重塑，此外還可降低成纖維細(xì)胞中肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和相關(guān)的促纖維化基因的表達(dá)，從而減輕纖維化損傷［5］。目前已有許多研究證實(shí)OGG1基因的突變或缺失與某些疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如癌癥、衰老相關(guān)疾病、退行性疾病等［6］，但在DCM發(fā)生發(fā)展中的作用尚未明確?，F(xiàn)主要從氧化應(yīng)激、線粒體能量代謝、OGG1的結(jié)構(gòu)及功能以及OGG1與DCM之間的關(guān)系這幾方面做一綜述，希望能為DCM的診治及其發(fā)病機(jī)制的研究提供一些方向。

1DCM的發(fā)病機(jī)制及病理生理學(xué)機(jī)制

DCM是由糖尿病引起的一種心臟疾病，主要特點(diǎn)是心肌結(jié)構(gòu)與功能受損，導(dǎo)致心血管疾病。目前DCM的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，主要包括線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、代謝紊亂、胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常、微血管病變、心肌間質(zhì)纖維化和鈣離子調(diào)節(jié)失衡等［7］。在正常生理狀態(tài)下，一定基礎(chǔ)水平的活性氧（reactive oxygen species，ROS）對維持各種細(xì)胞功能是必須的［8］，但在糖尿病患者中，長期的高血糖、高脂血癥和其他代謝紊亂狀態(tài)會導(dǎo)致心臟氧化穩(wěn)態(tài)破壞，線粒體能量代謝平衡受損，線粒體ROS的產(chǎn)生超過其清除能力［9］，引起機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激［10］。氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙是DCM發(fā)生發(fā)展最常見的致病機(jī)制之一，氧化應(yīng)激增加可引起心肌細(xì)胞mtDNA損傷和脂質(zhì)過氧化。體內(nèi)含量上升的ROS通過誘導(dǎo)mtDNA損傷，進(jìn)一步誘導(dǎo)線粒體功能障礙，使心肌細(xì)胞線粒體ATP合成減少，心肌細(xì)胞鈣泵功能紊亂，導(dǎo)致胞質(zhì)鈣離子超載，進(jìn)而損害心肌舒張及收縮功能；除此之外，ROS還會增加促纖維化因子生成、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)變性來促進(jìn)心肌纖維化［11］，導(dǎo)致心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)、生理和代謝機(jī)制破壞和調(diào)節(jié)異常，引起心肌纖維化、心肌肥厚、冠狀動脈微血管損傷和左心室舒張功能障礙，最終發(fā)展為心力衰竭。

2OGG1參與DCM的發(fā)展進(jìn)程

hOGG1基因?qū)儆贒NA修復(fù)基因，主要存在于真核細(xì)胞的細(xì)胞核及線粒體內(nèi)，同時具有 DNA糖基化酶和脫嘌呤/脫嘧啶裂解酶活性，可特異性地識別和切除8羥基脫氧鳥苷（8hydroxy2’deoxyguanosine，8OHdG），進(jìn)而起到DNA損傷修復(fù)的作用［12］。hOGG1基因的初級轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物信使RNA經(jīng)不同的剪接方式可形成兩種開放閱讀框，經(jīng)過不同方式的翻譯修飾加工后，形成兩種不同的蛋白，即αhOGG1和βhOGG1［13］。其中α亞型位于細(xì)胞核內(nèi)，不參與mtDNA分子的修復(fù)；β亞型位于線粒體內(nèi)，參與mtDNA的損傷修復(fù)［14］。近年來，越來越多的研究證實(shí)OGG1與代謝性疾病的關(guān)系緊密關(guān)聯(lián)。在2型糖尿病患者的胰島中發(fā)現(xiàn)，相對于正常個體，OGG1基因的表達(dá)增加［15］。在高脂喂養(yǎng)的小鼠中，相對于野生型組，OGG1缺失的小鼠更易發(fā)生胰島素分泌減少、胰島素抵抗和肥胖［16］。可見OGG1在代謝性疾病中扮演著極其重要的角色，OGG1還可能參與發(fā)生DCM時心肌細(xì)胞ROS的產(chǎn)生、線粒體能量代謝障礙及細(xì)胞凋亡等過程，在DCM的發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后過程中起著非常重要的作用。

21OGG1與DCM的氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙相關(guān)

線粒體是機(jī)體能源產(chǎn)生的主要場所，mtDNA是一個具有雙鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)的DNA，由16 569個堿基對組成，編碼13種蛋白質(zhì)、22個轉(zhuǎn)運(yùn)RNA和2個核糖體RNA［17］，主要負(fù)責(zé)編碼細(xì)胞內(nèi)能量代謝的過程，維持心肌細(xì)胞的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。由于DCM患者伴有自由基產(chǎn)生增加和抗氧化防御能力受損，氧化應(yīng)激增多引起心肌細(xì)胞mtDNA損傷，從而引起線粒體功能障礙，這是DCM發(fā)病機(jī)制中的一個重要因素［18］。氧自由基可直接作用于mtDNA分子，引起堿基氧化修飾，如氧化腺嘌呤、氧化胸腺嘧啶等，這些氧化修飾會導(dǎo)致堿基的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)發(fā)生改變，進(jìn)而影響到mtDNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄等過程，從而影響心肌線粒體的能量代謝。此外，氧自由基也可導(dǎo)致mtDNA鏈斷裂和缺陷形成，進(jìn)一步增加mtDNA損傷的風(fēng)險。

mtDNA損傷中發(fā)生最普遍的病變是8OHdG的形成，其水平升高與mtDNA缺失、突變和丟失增加相關(guān)［19］。8OHdG是氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA損傷中最常見的一種，是氧化性DNA損傷及其修復(fù)過程的敏感和特異性生物標(biāo)志物，在評估氧化應(yīng)激對DNA的影響方面具有重要作用［20］。它是一種錯誤的編碼改變，是活性氧自由基攻擊細(xì)胞DNA分子中的鳥嘌呤堿基第8位碳原子而產(chǎn)生的一種物質(zhì)，可導(dǎo)致DNA雙鏈發(fā)生G：C至T：A或T：A至G：C的轉(zhuǎn)位突變［21］。8OHdG作為一種代謝終產(chǎn)物，在體內(nèi)穩(wěn)定存在，且只能通過DNA氧化損傷途徑形成，其不僅是全身氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物，還是腫瘤、動脈粥樣硬化和糖尿病的危險因子［22］。越來越多的研究證實(shí)，在糖尿病及糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、DCM、糖尿病神經(jīng)病變等并發(fā)癥中，8OHdG水平有所增高。Bai等［23］發(fā)現(xiàn)，在DCM狀態(tài)下，過量的活性氧簇可攻擊機(jī)體DNA產(chǎn)生8OHdG，因而可將8OHdG視作一種反映DCM患者DNA氧化損傷的指標(biāo)。

在哺乳動物細(xì)胞中，OGG1基因編碼產(chǎn)物OGG1蛋白是主要的DNA糖基化酶，能通過堿基切除修復(fù)途徑識別和切除mtDNA雙鏈中因氧化損傷而產(chǎn)生的8OHdG堿基，有效減少細(xì)胞核和線粒體中8OHdG的形成和累積，將受損部位修復(fù)正常，使線粒體功能得到恢復(fù)。有研究［24］指出，過表達(dá)線粒體OGG1降低了8OHdG水平并減少了非堿性位點(diǎn)的形成，從而防止了由氧化應(yīng)激導(dǎo)致mtDNA突變形成所引發(fā)的多聚鳥嘌呤胸腺嘧啶片段不穩(wěn)定性。TorresGonzalez等［25］發(fā)現(xiàn)，在糖尿病大鼠中，通過提高線粒體OGG1的表達(dá)可減少8OHdG的形成并且還可減少mtDNA的缺失和增加mtDNA的含量，從而保護(hù)DCM大鼠的心肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。然而，OGG1被修飾后也會使其堿基修復(fù)功能受損，Cividini等［26］發(fā)現(xiàn)，在高糖誘導(dǎo)下，OGG1的O連接N乙酰葡糖胺糖基化修飾會抑制糖尿病大鼠心臟中mtDNA氧化損傷的修復(fù)能力。這些都提示OGG1在糖尿病及DCM的發(fā)病機(jī)制中能減少心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激和減輕mtDNA損傷，使心肌細(xì)胞線粒體功能恢復(fù)正常，維持機(jī)體正常能量供應(yīng)，從而保護(hù)心肌細(xì)胞免受糖尿病誘發(fā)的損傷。

22 OGG1與DCM的心肌細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)和心肌纖維化相關(guān)

DCM早期以心臟舒張功能障礙和血管或微血管功能損害為特征，后期出現(xiàn)心臟收縮功能障礙、心力衰竭，病理特征包括心臟肥大、間質(zhì)纖維化、毛細(xì)血管基底膜增厚等。由于長期的高血糖刺激以及晚期糖基化終末產(chǎn)物和脂毒性物質(zhì)的蓄積，機(jī)體會產(chǎn)生持續(xù)的全身或局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化。氧化應(yīng)激加重mtDNA損傷以及線粒體分裂和碎裂，促進(jìn)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放，使線粒體膜電位崩潰，ATP合成減少，并誘導(dǎo)線粒體釋放細(xì)胞色素C，激活半胱氨酸蛋白酶級聯(lián)，增加細(xì)胞凋亡［27］。作為mtDNA修復(fù)的關(guān)鍵分子，研究發(fā)現(xiàn)，增加線粒體OGG1的表達(dá)可減輕或防止線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡。Ruchko等［28］發(fā)現(xiàn)，在肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞中，過表達(dá)線粒體OGG1可通過抑制半胱氨酸蛋白酶3激活和減少DNA片段化，從而保護(hù)細(xì)胞免受黃嘌呤氧化酶誘導(dǎo)的mtDNA損傷、線粒體膜電位喪失和細(xì)胞死亡。Yang等［29］發(fā)現(xiàn)，線粒體OGG1在氧化應(yīng)激條件下的過表達(dá)可保護(hù)肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和海拉細(xì)胞免受細(xì)胞凋亡。這些發(fā)現(xiàn)表明OGG1的完整性是細(xì)胞存活的關(guān)鍵因素。

核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3（nucleotidebinding domain leucinerich repeat and pyrin domaincontaining receptor 3，NLRP3）是一種組織損傷的重要感受器及效應(yīng)器，其不僅可引起半胱氨酸蛋白酶1裂解，還可誘導(dǎo)白細(xì)胞介素18的成熟和釋放，引起與炎癥相關(guān)的細(xì)胞凋亡，其持續(xù)的激活是許多慢性疾病和代謝疾病的基礎(chǔ)，包括動脈粥樣硬化、肥胖和DCM等［30］。DCM體內(nèi)的高ROS水平會使線粒體中新合成的mtDNA誘變成氧化mtDNA，與NLRP3結(jié)合后觸發(fā)NLRP3炎性小體的組裝和激活，并引發(fā)后續(xù)的炎癥反應(yīng)。在最近的研究［31］中發(fā)現(xiàn)，線粒體靶向OGG1轉(zhuǎn)基因的小鼠能降低氧化mtDNA含量，在對小鼠血清的檢測中發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，OGG1轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)白細(xì)胞介素1β、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤均出現(xiàn)減少，這意味著OGG1能通過干擾mtDNA氧化來降低機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

心肌纖維化是指由于多種病因使心肌成纖維細(xì)胞過度增殖、膠原過度沉積，導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)紊亂，僵硬度增加，是DCM患者后期心臟發(fā)生重構(gòu)［31］、舒張和收縮功能不全的重要機(jī)制之一［32］。近來，OGG1因參與特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病機(jī)制而受到關(guān)注。有研究［33］指出，在給予石棉暴露后，相對于野生型小鼠，OGG1敲除小鼠表現(xiàn)出肺纖維化加重、細(xì)胞凋亡以及mtDNA損傷加重等，而過表達(dá)OGG1后則可逆轉(zhuǎn)這種狀況的發(fā)生。OGG1在心肌纖維化的作用機(jī)制上也有一定的研究。Wang等［34］發(fā)現(xiàn)，在阿霉素給藥后或經(jīng)主動脈縮窄術(shù)后，心臟過表達(dá)OGG1的轉(zhuǎn)基因小鼠中顯示心臟mtDNA鳥嘌呤氧化產(chǎn)物7，8二氫8氧代鳥嘌呤水平顯著降低，心臟切片上的天狼星紅染色減少以及心臟中膠原蛋白1和膠原蛋白3 的信使RNA 表達(dá)顯著減少，表明過表達(dá)OGG1可保護(hù)mtDNA，并減輕經(jīng)主動脈縮窄后的心肌纖維化。

3OGG1在DCM診治中具有的潛在價值

DCM是指糖尿病引起的以心肌結(jié)構(gòu)改變、心室舒張和收縮功能不全為特點(diǎn)的一種心臟疾病，目前診斷DCM的標(biāo)準(zhǔn)包括左心室舒張功能障礙、左室射血分?jǐn)?shù)降低、病理性左心室肥厚和間質(zhì)纖維化［35］。然而，由于DCM的異質(zhì)性，很難在早期識別它。有一些已證實(shí)的生物標(biāo)志物可用于多種心臟疾病的診斷和風(fēng)險評估，但它們都不能區(qū)分患者是否患有DCM。DCM心臟的特點(diǎn)是代謝紊亂，常伴有局部炎癥、氧化應(yīng)激、心肌纖維化和心肌細(xì)胞凋亡。整合和篩選上述諸多病理過程中的生物標(biāo)志物，對檢測或預(yù)防DCM的早期階段，甚至在DCM確診后進(jìn)行治療都有很大的意義。參與DCM的發(fā)病機(jī)制主要包括氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、心肌細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)等，這些都受到OGG1的調(diào)控，表明OGG1可參與DCM的發(fā)展進(jìn)程，以O(shè)GG1為標(biāo)靶治療DCM具有一定的發(fā)展策略。近來研究發(fā)現(xiàn)OGG1的小分子抑制劑TH5487可降低體內(nèi)促炎基因的表達(dá)水平［5］，其可阻止OGG1結(jié)合到受損的DNA上，進(jìn)而抑制其招募轉(zhuǎn)錄因子的能力，并上調(diào)與氣道重塑相關(guān)的促炎和促纖維化途徑的表觀遺傳重編程過程。但目前尚無研究使用OGG1的抑制劑或激活劑來治療DCM，更多的研究有待進(jìn)一步發(fā)掘。

4展望

糖尿病是一種嚴(yán)重的代謝性疾病，據(jù)統(tǒng)計，2021年在20～79歲人群中糖尿病的全球發(fā)病率約為105%（5.366億人），預(yù)計到2045年將上升至12.2%（7.832億人）［36］。而糖尿病的并發(fā)癥DCM是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因。近年來有大量研究證實(shí)，OGG1基因的缺陷或功能表達(dá)異常與肺部腫瘤、頭頸部腫瘤、腎臟腫瘤、皮膚癌和神經(jīng)退行性疾?。ㄅ两鹕?、阿爾茨海默病等）密切相關(guān)［3739］，但關(guān)于OGG1在DCM中的作用尚缺乏充分的研究基礎(chǔ)。現(xiàn)綜述了OGG1與機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激損傷、線粒體功能障礙以及心肌細(xì)胞凋亡的關(guān)系，設(shè)想OGG1可能作為治療DCM的新靶點(diǎn)，過表達(dá)OGG1可能對DCM患者的心臟具有保護(hù)作用，為DCM的診療提供重要的研究方向。

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收稿日期：20240629