中性粒細胞/淋巴細胞比值對老年非瓣膜性心房顫動患者心血管死亡及全因死亡的預(yù)測價值

【摘要】目的探討中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）與老年非瓣膜性心房顫動（NVAF）患者全因死亡及心血管死亡的相關(guān)性。方法本研究采用回顧性隊列研究，選取2022年1—12月就診于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院的老年NVAF患者為研究對象，進行生存情況的隨訪。采用Cox比例風(fēng)險回歸模型和KaplanMeier生存曲線評估NLR與老年NVAF患者死亡率的關(guān)系。采用限制性立方樣條曲線評估NLR與死亡風(fēng)險的影響，ROC曲線分析NLR的預(yù)測能力。結(jié)果共納入484例患者，高NLR水平組患者的全因死亡及心血管死亡風(fēng)險顯著增加。Cox回歸分析顯示NLR是老年NVAF患者全因死亡的獨立預(yù)測因素。NLR對老年NVAF患者死亡風(fēng)險具有較好的預(yù)測能力。結(jié)論NLR水平升高與老年NVAF患者死亡風(fēng)險具有顯著相關(guān)，有助于識別臨床預(yù)后較差的老年NVAF患者。

【關(guān)鍵詞】中性粒細胞/淋巴細胞比值；心房顫動；全因死亡；心血管死亡

【DOI】1016806/j.cnki.issn.10043934202503016

Predictive Value of Neutrophil to Lymphocyte Ratio for

Cardiovascular Mortality and AllCause Mortality" in Elderly Patients with NonValvular Atrial Fibrillation

Maiwujiudain·Tuerxun1，Aerzuguli·Maimaiti2，F(xiàn)ENG Yan3

（1.Graduate College，Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，Xinjiang，China； 2.Department of Cardiology，Uygur Medicine Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi 830002，Xinjiang，China； 3.Heart and Extensive Vascular Center，People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi 830001，Xinjiang，China）

【Abstract】ObjectiveTo investigate the correlation between neutrophil to lymphocyte ratio （NLR） and allcause mortality and cardiovascular mortality in elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation （NVAF）.MethodsThis study adopted a retrospective cohort study，selecting elderly NVAF patients who visited People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region from January 2022 to December 2022 as the research subjects，and conducting followup on their survival status.Using Cox proportional hazards regression model and KaplanMeier survival curve to evaluate the relationship between NLR and mortality rates in elderly NVAF patients.Using restricted cubic spline curves to evaluate the impact of NLR on mortality risk，and analyzing the predictive ability of NLR using ROC curve.ResultsA total of 484 patients were included.The risk of allcause mortality and cardiovascular mortality is significantly increased in patients with high NLR levels.Cox regression analysis showed that NLR is an independent predictor of allcause mortality in elderly NVAF patients.NLR has a good predictive ability for the mortality risk of elderly NVAF patients.ConclusionElevated NLR levels are significantly correlated with the risk of mortality in elderly patients with NVAF，which helps identify elderly patients with poor clinical prognosis.

【Keywords】Neutrophil to lymphocyte ratio；Atrial fibrillation；Allcause mortality；Cardiovascular mortality

非瓣膜性心房顫動（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）是常見的心律失常，全球罹患人數(shù)約3 757.4萬例（占世界人口的0.51％）［1］，NVAF患病率會伴隨年齡的遞增而增高，年齡被認為是NVAF患者的死亡預(yù)測因素［24］，與所有年齡段相比，老年（≥60歲）NVAF患者的死亡率增高10.4%～23.7%［5］。因此，尋找一個能較精準(zhǔn)預(yù)測老年NVAF患者不良預(yù)后的參數(shù)，對老年NVAF患者實施危險分層管理和臨床決策至關(guān)重要，更有助于合理分配醫(yī)療資源，降低死亡率。

有研究［67］表明，NVAF的產(chǎn)生及演變與氧化應(yīng)激和炎癥過程緊密相連。近年來，中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）作為一種炎癥預(yù)測指標(biāo)，已被應(yīng)用于相關(guān)疾病的預(yù)后評估，如高血壓［8］、冠狀動脈疾病［8］以及心血管死亡［9］。然而，迄今尚無研究對NLR與老年NVAF患者死亡的相關(guān)性予以評價，現(xiàn)深入探索NLR在老年NVAF患者中的不良預(yù)后價值。

1研究對象

11樣本量計算

臨床預(yù)測模型樣本量計算采用10EPV（EPV：每個變量的事件）原則［10］：有序多分類的變量需應(yīng)用（N-1）×10個樣本（N為分類的數(shù)目）進行分析。本次研究納入了37個變量，無有序多分類變量，因此需370個樣本進行分析，原始建模組數(shù)據(jù)集滿足這個要求。

12研究設(shè)計和參與者

研究對象為2022年1—12月就診于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院的老年NVAF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻［11］中NVAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[①臨床表現(xiàn)：心悸、氣短等癥狀；②心電圖特征：P波消失，代之以不規(guī)則的心房顫動波（f波），以及RR間期的絕對不規(guī)則；③心臟結(jié)構(gòu)評估：通過超聲心動圖等影像學(xué)檢查手段來評估心臟的結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)；④持續(xù)時間標(biāo)準(zhǔn)：持續(xù)時間≥30 s，且與可逆性病因無關(guān)（如急性心肌梗死、急性心肌炎等）]；（2）根據(jù)世界衛(wèi)生組織對老年的定義［12］，選取年齡≥60歲的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）瓣膜性心房顫動；（2）風(fēng)濕性心臟病、甲狀腺功能亢進、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；（3）惡性腫瘤/癌癥、合并急性感染性疾病、合并嚴重肝腎功能衰竭、凝血功能障礙的血液系統(tǒng)疾病；（4）吸煙、飲酒病史者；（5）NVAF 患者接受射頻消融、左心耳封堵等手術(shù)者；（6）缺少重要臨床資料以及隨訪期間丟失者。本研究為回顧性研究，新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)本項研究并同意免除書面知情同意書（KY2023071301）。

13數(shù)據(jù)收集

131臨床資料收集

年齡、性別、NVAF病程、入院心率、平均動脈壓、用藥史（抗凝劑、抗血小板聚集藥、β受體阻滯劑）、并發(fā)癥（高血壓、冠心病、心功能不全、糖尿病）、CHA2DS2VASc評分和HASBLED評分。

132實驗室檢查

患者均于入院次日清晨采集空腹靜脈血，包括白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、血紅蛋白、白蛋白、紅細胞分布寬度、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、D二聚體、纖維蛋白原定量、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、血清C反應(yīng)蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血鈉、血鈣、血氯、血鉀、血鎂。計算NLR值［NLR=中性粒細胞計數(shù)（×109·L-1）/淋巴細胞計數(shù)（×109·L-1）］。

133超聲心動圖檢查

應(yīng)用Resona R9S彩色多普勒超聲診斷儀（邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司），M3S探頭（頻率1.7～3.4 MHz），患者取左側(cè)臥位，掃描記錄左心房內(nèi)徑、左室射血分數(shù)。

14結(jié)局變量

研究結(jié)局為老年NVAF患者全因死亡及心血管死亡。全因死亡是指由各種原因（如腫瘤、心血管事件和呼吸道感染）導(dǎo)致的死亡，而心血管死亡則特指由心血管原因（如急性心肌梗死、心力衰竭、心律失常等）引起的死亡［13］。在患者出院后對其本人或家屬進行隨訪，記錄其發(fā)生的死亡事件，隨訪方式為門診或電話，患者的出院日期被定義為長期隨訪的開始日期，長期隨訪直至患者發(fā)生死亡結(jié)局或研究期結(jié)束（2023年12月31日）。

15統(tǒng)計方法

用SPSS 28.0分析數(shù)據(jù)。正態(tài)計量資料用±s表示，非正態(tài)分布計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用單因素方差分析或KruskalWallis H檢驗。定性資料以頻率（%）表示，組間比較用卡方檢驗。按NLR四分位間距分為4組：Q1（NLR＜2.05）、Q2（2.05≤NLR＜2.97）、Q3（2.97≤NLR＜4.93）、Q4（NLR≥4.93）。繪制KaplanMeier生存曲線評估Q1～Q4各組全因死亡和心血管死亡的累積發(fā)生率。用Cox回歸模型計算NLR與老年NVAF患者發(fā)生全因死亡的校正風(fēng)險比，對潛在的混雜因素進行調(diào)整［1415］。模型1對年齡、NVAF病程進行調(diào)整；模型2在模型1的基礎(chǔ)上調(diào)整心功能不全、腦卒中病史；模型3在模型2的基礎(chǔ)上調(diào)整單因素 Cox回歸中所有P＜0.05的變量。用Schoenfeld殘差檢驗比例風(fēng)險假設(shè)。利用多變量校正限制性立方樣條曲線來評估NLR和老年NVAF患者全因死亡之間的劑量反應(yīng)關(guān)系。用ROC曲線分析NLR對老年NVAF患者的全因與心血管死亡率的預(yù)測能力。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

21基線特征

最終納入484例老年NVAF患者，男性280例，女性204例，平均年齡（74.4±8.7）歲，研究病例篩選具體流程圖見圖1。年齡、NVAF病程、CHA2DS2VASc評分和HASBLED評分、抗凝劑、抗血小板聚集藥、β受體阻滯劑使用比例、并發(fā)癥（心功能不全、腦卒中）、白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、血紅蛋白、白蛋白、紅細胞分布寬度、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、纖維蛋白原定量、凝血酶原時間、血清C反應(yīng)蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平均隨NLR水平的升高而增加，P均＜0.05。見表1。

22老年NVAF患者全因死亡的單因素及多因素Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，在NLR四分位數(shù)分組中，Q4組患者的全因死亡風(fēng)險顯著高于Q1組（HR=6.37，95%CI 2.99～13.55，P＜0.001），表明NLR水平與老年NVAF患者的全因死亡風(fēng)險密切相關(guān)。為進一步驗證NLR作為獨立預(yù)測因子的作用，進行多因素Cox回歸分析，即使在調(diào)整其他相關(guān)因素后，NLR仍是老年NVAF患者全因死亡的獨立預(yù)測因素（HR=160，95%CI 1.38～2.95，P＜0.038）。見表3。

根據(jù)NLR四分位數(shù)將其轉(zhuǎn)化為分類變量擬合回歸模型（見表4）。模型1中，調(diào)整年齡、NVAF病程，Q4組NLR的HR（95%CI）為 2.52 （1.08～5.88）。模型2中，進一步調(diào)整心功能不全、腦卒中病史，Q4組NLR的HR（95%CI）為2.35 （1.91～5.12）。模型3中，在模型2的基礎(chǔ)上調(diào)整單因素Cox回歸中所有P＜0.05的變量，Q4組NLR的HR（95%CI）為2.60（118～5.95），P均＜0.05。見表4。

23老年NVAF患者的生存分析

與Q1組相比，Q4組在老年NVAF患者中全因死亡率和心血管死亡率顯著增加（PLog Rank＜0.001）。見圖2。

24限制性立方樣條曲線結(jié)果

NLR作為連續(xù)變量與老年NVAF患者的死亡存在潛在關(guān)系，NLR與老年NVAF患者死亡風(fēng)險基本存在非線性關(guān)系（P＜0.001），且為正向關(guān)聯(lián)，說明NLR水平越高，老年NVAF患者死亡風(fēng)險越大，見圖3。根據(jù)3個調(diào)整模型分別進行多變量矯正的限制性立方樣條曲線擬合，結(jié)果顯示，NLR與老年NVAF患者死亡風(fēng)險之間均存在非線性關(guān)系（模型1、2、3，Pnonlinear＜0001），說明3個調(diào)整模型的多變量矯正限制性立方樣條曲線擬合結(jié)果一致，表明NLR與老年NVAF患者死亡風(fēng)險之間存在顯著的非線性正向關(guān)系。這證實了NLR作為連續(xù)變量與老年NVAF患者死亡風(fēng)險的劑量反應(yīng)關(guān)系，且這種關(guān)系在不同模型下保持一致。見圖4。

25NLR對老年NVAF患者死亡風(fēng)險的識別價值

NLR對老年NVAF患者全因死亡及心血管死亡的AUC分別為0.736（95%CI 0.670～0.801）和0.727（95%CI 0.628～0.826）。常見的感染指標(biāo)，如白細胞、中性粒細胞、血清C反應(yīng)蛋白，全因死亡的AUC分別為0.584（95%CI 0.509～0.659）、0644（95%CI 0.574～0.715）、0.686（95%CI 0.632～0.741）。心血管死亡的AUC分別為0.549（95%CI 0.449～0.649）、0.620（95%CI 0.528～0.713）、0650（95%CI 0.572～0.727）。NLR在預(yù)測老年NVAF患者的死亡風(fēng)險方面，相比白細胞、中性粒細胞、血清C反應(yīng)蛋白等傳統(tǒng)感染指標(biāo)，顯示出更高的預(yù)測效能，從而證實其在預(yù)測不良事件中的優(yōu)勢。見圖5。

3討論

NVAF作為一種普遍存在的心律失常類型，對人類的健康安全構(gòu)成了嚴峻的挑戰(zhàn)。近年來，NVAF與炎癥之間的關(guān)聯(lián)受到重視［16］，并發(fā)現(xiàn)炎癥與心血管事件的發(fā)生也存在著密切關(guān)聯(lián)［89］。NLR作為一種新興的全身性炎癥反應(yīng)指標(biāo)［17］，NLR與心血管疾病死亡的預(yù)測價值得到了廣泛的認可。在一項研究［18］中，NLR＞4.5被證明可獨立預(yù)測一般健康人群中長期（14年）冠心病相關(guān)死亡。此外，NLR能對急性冠脈綜合征疾病嚴重程度和死亡率進行預(yù)測［19］。在一項針對高血壓患者的研究［20］中，NLR與3年、5年和10年的全因死亡率均呈正相關(guān)。在維持性血液透析患者中，NLR同樣被證明是全因死亡的獨立預(yù)測因子［21］。這些研究結(jié)果表明，NLR可作為一個長期預(yù)后的指標(biāo)，幫助識別高風(fēng)險患者。NLR是否與老年NVAF患者的不良預(yù)后相關(guān)需進一步探討。因此，本研究旨在深入分析NLR在老年NVAF患者中的不良預(yù)后價值，為臨床醫(yī)生提供更為精確的風(fēng)險評估工具。

在本項研究中，共納入了484例老年NVAF患者，病死率為16.9%。在Cox多因素回歸分析中，年齡、NVAF病程、白細胞、中性粒細胞、紅細胞分布寬度、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、D二聚體、NLR是老年NVAF患者發(fā)生死亡的危險因素。NLR與炎癥和免疫反應(yīng)的激活有關(guān)，可能通過促進炎癥和血栓形成來影響老年NVAF患者的不良預(yù)后。使用抗凝劑和抗血小板聚集藥可降低血栓形成風(fēng)險，是預(yù)后的保護因素。射血分數(shù)的降低與心臟泵血功能減弱有關(guān)，影響預(yù)后，但在某些情況下，它也可能是心臟對病理狀態(tài)的一種適應(yīng)性反應(yīng)，與治療措施有關(guān)，在一定程度上起到保護作用。

在調(diào)整年齡、NVAF病程、心功能不全、腦卒中病史等混雜因素后，研究發(fā)現(xiàn)高NLR水平的老年NVAF患者相較于低NLR水平組，其死亡風(fēng)險顯著增加，這直接證實高NLR水平與老年NVAF患者高死亡風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)性。KaplanMeier曲線分析顯示，老年NVAF患者在NLR最高四分位數(shù)組的長期生存率顯著降低，NLR對老年NVAF患者的死亡風(fēng)險展現(xiàn)出良好的預(yù)測能力（AUC=0.736）。這一結(jié)論得到了KaplanMeier曲線和AUC值的共同支持，進一步驗證了NLR作為老年NVAF患者預(yù)后預(yù)測因子的有效性。此外，限制性立方樣條曲線說明了NLR與老年NVAF患者死亡之間的非線性關(guān)聯(lián)。

本研究全面分析了NLR與老年NVAF患者長期生存率之間的關(guān)系，NLR水平升高意味著老年NVAF患者的死亡率增高，揭示了NLR在老年NVAF患者中的良好預(yù)測價值，這為全面管理患者、降低死亡率、改善預(yù)后和生活質(zhì)量提供了新的思路。本研究存在回顧性研究固有的局限性，未來仍需進行持續(xù)隨訪觀察；其次，僅在入院時測量NLR，未后續(xù)動態(tài)測量NLR的數(shù)據(jù)，因此無法比較動態(tài)NLR變化對老年NVAF患者死亡風(fēng)險的影響；最后，納入的人群僅限于新疆地區(qū)年齡≥60歲的NVAF患者，不能代表所有年齡段人群。未來需更深入地研究各種危險因素的預(yù)防機制，包括體內(nèi)和體外研究。

參考文獻

［1］Lippi G，SanchisGomar F，Cervellin G.Global epidemiology of atrial fibrillation：an increasing epidemic and public health challenge［J］.Int J Stroke，2021，16（2）：217221.

［2］Chapa DW，Akintade B，Schron E，et al.Is healthrelated quality of life a predictor of hospitalization or mortality among women or men with atrial fibrillation？［J］.J Cardiovasc Nurs，2014，29（6）：555564.

［3］Hamatani Y，Yamashita Y，Esato M，et al.Predictors for stroke and death in nonanticoagulated Asian patients with atrial fibrillation：The Fushimi AF Registry［J］.PLoS One，2015，10（11）：e0142394.

［4］Pokorney SD，Piccini JP，Stevens SR，et al.Cause of death and predictors of allcause mortality in anticoagulated patients with nonvalvular atrial fibrillation：data from ROCKET AF［J］.J Am Heart Assoc，2016，5（3）：e002197.

［5］Lane DA，Skjth F，Lip GYH，et al.Temporal trends in incidence，prevalence，and mortality of atrial fibrillation in primary care［J］.J Am Heart Assoc，2017，6（5）：e005155.

［6］Guo Y，Lip GY，Apostolakis S.Inflammation in atrial fibrillation［J］.J Am Coll Cardiol，2012，60（22）：22632270.

［7］Hu YF，Chen YJ，Lin YJ，et al.Inflammation and the pathogenesis of atrial fibrillation［J］.Nat Rev Cardiol，2015，12（4）：230243.

［8］Wang Y，Jia SJ，Chi Z.［Relationship between the ratio of neutrophil/lymphocyte and risk stratification，prognosis in patients with nonSTelevation acute coronary syndrome］［J］.Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2017，97（23）：17841789.

［9］Guasti L，Dentali F，Castiglioni L，et al.Neutrophils and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes and/or cardiac revascularisation.A systematic review on more than 34，000 subjects［J］.Thromb Haemost，2011，106（4）：591599.

［10］Mittal M，Siddiqui MR，Tran K，et al.Reactive oxygen species in inflammation and tissue injury［J］.Antioxid Redox Signal，2014，20（7）：11261167.

［11］January CT，Wann LS，Calkins H，et al.2019 AHA/ACC/HRS focused update of the 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society in collaboration with the Society of Thoracic Surgeons［J］.Circulation，2019，140（2）：e125e151.

［12］M.G.The aging of populations and its economic and social implications［J］.International Affairs， 1958（4）：4.

［13］Singh SM，AbdelQadir H，Pang A，et al.Population trends in allcause mortality and cause specificdeath with incident atrial fibrillation［J］.J Am Heart Assoc，2020，9（19）：e016810.

［14］張?zhí)灬?瘋狂統(tǒng)計學(xué)［J］.臨床與病理雜志，2018，38（7）：1595.

［15］周支瑞.聰明統(tǒng)計學(xué)［J］.臨床與病理雜志，2019，39（8）：1858.

［16］Boos CJ，Lip GYH.The role of inflammation in atrial fibrillation［J］.Int J Clin Pract，2005，59（8）：870872.

［17］El Awady WS，Samy M，AlDaydamony MM，et al.Periprocedural and clinical outcomes of percutaneous coronary intervention of chronic total occlusions in patients with low and midrange ejection fractions［J］.Egypt Heart J，2020，72（1）：28.

［18］孫般若，邵迎紅，李劍，等.老年男性人群代謝異常與全因死亡及心血管死亡關(guān)系的分析［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94（12）：913918.

［19］高向向，王營忠，薛萬騰，等.中性粒細胞與淋巴細胞比值在心腦血管疾病中的研究進展［J］.臨床醫(yī)學(xué)進展，2021，11（1）：6.

［20］陳汝滿，白亞飛，王春莉，等.中性粒細胞/淋巴細胞比值和C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值對維持性血液透析患者全因死亡預(yù)測價值：隨訪5年的隊列研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2024，27（35）：43974402.

［21］肖耀東，張嘯虎，吳俊逸，等.FNLR評分評估自發(fā)性基底節(jié)腦出血患者短期預(yù)后的臨床研究［J］.徐州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2024，44（3）：175180.

收稿日期：20240602