小白菊內酯對急性胰腺炎大鼠全身炎癥及腸道損傷的影響

中圖分類號 R285.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）06-0704-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.06.11

摘要 目的 探討小白菊內酯（PLT）調節Kelch 樣環氧氯丙烷相關蛋白1（Keap1）/核轉錄因子紅系2 相關因子2（Nrf2）/血紅素加氧酶1（HO-1）信號通路對急性胰腺炎（AP）大鼠全身炎癥及腸道損傷的影響。方法 以膽胰管內注射3.5% 牛磺膽酸鈉溶液（1mL/kg）的方式建立AP 大鼠模型，并將造模成功的大鼠分為AP 組、PLT（300 μg/kg）組、地塞米松（2 mg/kg）組、抑制劑（11 mg/kgNrf2 抑制劑ML385）組、PLT+抑制劑組（300 μg/kg PLT+11 mg/kg ML385），每組10 只；另取10 只大鼠作為假手術組。各組大鼠尾靜脈/腹腔注射相應藥液和（或）生理鹽水1 次。24 h 后，檢測其血清脂肪酶、淀粉酶、氧化應激指標[超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）]及炎癥因子[白細胞介素1β（IL-1β）、IL-6 和腫瘤壞死因子α（TNF-α）]水平；觀察其結腸黏膜、胰腺組織病理學變化，并進行Chiu、Schmidt 評分，檢測其結腸黏膜組織細胞凋亡情況及Keap1、Nrf2、HO-1 蛋白表達情況。結果 與假手術組比較，AP組大鼠結腸黏膜、胰腺組織炎癥細胞浸潤明顯，可見細胞脫落或組織壞死且出血嚴重；血清中脂肪酶、淀粉酶、MDA、IL-1β、IL-6、TNF-α水平，Chiu、Schmidt 評分，以及結腸黏膜組織的細胞凋亡率和Keap1 蛋白的表達均顯著升高或上調，血清SOD水平和結腸黏膜組織中Nrf2、HO-1 蛋白的表達均顯著降低或下調（P＜0.05）。與AP組比較，PLT組、地塞米松組大鼠上述指標均顯著改善，抑制劑組則進一步惡化（P＜0.05）；抑制劑可顯著逆轉PLT對AP大鼠上述指標的改善作用（P＜0.05）。結論 PLT抑制了AP大鼠的炎癥反應及氧化應激，減輕了腸道損傷，其機制可能與抑制Keap1 蛋白的表達、激活Nrf2/HO-1 信號通路有關。

關鍵詞 小白菊內酯；急性胰腺炎；炎癥；腸道損傷；Keap1/Nrf2/HO-1 信號通路

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一種嚴重影響患者健康的腹部急性病癥，極易引起全身炎癥、多器官衰竭甚至死亡，約20% 的患者可能進展為重癥AP[1―2]。盡管近年來AP 的診治取得了很大進展，但仍然缺乏有效的治療藥物[3]；同時，AP 進展會導致炎癥指標和細胞因子的過度釋放，從而增加腸道通透性、誘發細菌感染、損傷腸道屏障，因此改善AP致腸道損傷、研發相應治療藥物已成為學界的研究重點之一。

小白菊內酯（parthenolide，PLT）是一種天然的倍半萜內酯類成分，具有抗炎、抗凋亡和抗氧化等多種有益作用，可通過抑制炎癥小體激活、減少炎癥細胞浸潤等途徑來發揮抗AP 作用[4―5]。但AP 的發病機制較為復雜，促炎細胞因子過度釋放、氧化應激、自噬等均與該疾病的發生發展有關[6]。核轉錄因子紅系2 相關因子2（nuclear factor-erythroid-2 related factor 2，Nrf2）是氧化應激反應的核心，可通過Kelch 樣環氧氯丙烷相關蛋白1（Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1，Keap1）介導的泛素-蛋白酶體降解途徑來與抗氧化反應元件結合，調節血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）等抗氧化酶的表達，從而參與維持機體抗氧化與氧化的動態平衡[7]。已有研究表明，Keap1/Nrf2/HO-1 信號通路是氧化應激的關鍵通路，調節該通路可抑制氧化應激，從而減輕AP 損傷[8]，但PLT 能否通過該通路發揮抗AP 作用尚不清楚。基于此，本研究通過建立AP大鼠模型，初步探討了PLT對AP大鼠全身炎癥和腸道損傷的改善作用及潛在機制，旨在為PLT用于治療AP提供理論參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器包括AU600 型全自動生化分析儀、BX53 型光學顯微鏡（日本Olympus 公司），MultiskanGO型酶標儀（美國Thermo Fisher Scientific 公司），SN-188 型凝膠成像分析儀（深圳市三莉科技有限公司）等。

1.2 主要藥品與試劑

PLT 對照品（純度≥98%，貨號WKQ-0000599）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）試劑盒（貨號A003-2）均購自南京建成生物工程研究所；地塞米松原料藥（純度99.99%，貨號AH07753）購自美國Sigma 公司；Nrf2 抑制劑ML385 的對照品（純度≥98%，貨號HY-B0094）購自美國MedChemExpress 公司；超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）試劑盒（貨號BC0170）購自北京索寶萊科技有限公司；牛磺膽酸鈉（貨號C0905）購自上海贏瑞生物醫藥科技有限公司；兔抗Keap1、Nrf2、HO-1、β-肌動蛋白（β-actin）抗體（貨號分別為ab119403、ab313825、ab189491、ab8227）和白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（貨號分別為ab100704、ab100713、ab100747）均購自英國Abcam 公司；TUNEL染色試劑盒（貨號A112）購自南京諾唯贊生物科技有限公司；辣根過氧化物酶標記的山羊抗兔免疫球蛋白G二抗（批號GB23303）購自武漢賽維爾生物科技有限公司。

1.3 實驗動物

本研究所用實驗動物為7 周齡的SPF 級雄性SD大鼠，共60 只，體重（210±20）g，購自長春市億斯實驗動物技術有限責任公司，生產許可證號為SCXK（吉）2020-0002。所有大鼠均飼養于溫度22 ℃、相對濕度55%、每12 h 光/暗循環的實驗房內，適應性喂養1 周后進行后續實驗。本研究方案已獲得河北醫科大學第一醫院倫理委員會的批準（批準號20220579），實驗操作嚴格遵循3R原則。

2 方法

2.1 造模、分組與給藥

取大鼠50 只，適應性喂養結束后，禁食12 h，在無菌條件下腹腔注射戊巴比妥鈉35 mg/kg 麻醉，剖開腹部，以動脈夾夾閉肝門附近的膽道胰管，于壺腹部穿刺胰膽管，將3.5% 牛磺膽酸鈉溶液（以生理鹽水為溶劑）以1mL/kg 的劑量按0.1 mL/min 的速度緩慢注射到膽胰管內，以復制AP模型（以注射5 min 后胰腺水腫、出血、壞死為造模成功），隨后取下動脈夾并縫合傷口[9]。所有大鼠均造模成功，將其隨機分為AP 組、PLT 組、地塞米松組、抑制劑組、PLT+抑制劑組，每組10 只；取剩余10 只大鼠，以生理鹽水替代牛磺膽酸鈉溶液，其余操作同前，作為假手術組。PLT 組大鼠以300 μg/kg 的劑量腹腔注射PLT（以生理鹽水為溶劑），并尾靜脈注射等體積的生理鹽水[10]；地塞米松組大鼠以2 mg/kg 的劑量腹腔注射地塞米松（以生理鹽水為溶劑），并尾靜脈注射等體積的生理鹽水[11]；抑制劑組大鼠以11 mg/kg 的劑量尾靜脈注射ML385（以生理鹽水為溶劑），并腹腔注射等體積的生理鹽水[12]；PLT+抑制劑組大鼠以300 μg/kg 的劑量腹腔注射PLT，同時以11 mg/kg 的劑量尾靜脈注射ML385；假手術組和AP 組大鼠同時腹腔注射、尾靜脈注射等體積生理鹽水；各組大鼠均腹腔/尾靜脈注射相應藥液和（或）生理鹽水1次[9―10]，24 h后進行相關指標檢測。

2.2 大鼠血清中脂肪酶、淀粉酶水平檢測

予各組大鼠腹腔注射戊巴比妥鈉（35 mg/kg）麻醉，以頸椎脫位法處死，于腹主動脈取血，血樣以3 000 r/min離心15 min，分離上層血清，以全自動生化儀檢測其脂肪酶、淀粉酶水平。

2.3 大鼠血清氧化應激指標及炎癥因子水平檢測

取“2.2”項下各組大鼠血清樣品，按照相應試劑盒說明書方法操作，使用酶標儀檢測其血清氧化應激指標（MDA、SOD）及炎癥因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平。

2.4 大鼠結腸黏膜組織、胰腺組織病理學變化觀察

取血后，分離各組大鼠結腸黏膜、胰腺組織。取適量，用4% 多聚甲醛溶液固定后，行乙醇梯度脫水、石蠟包埋、切片（厚約5 μm）。取部分切片，依次進行蘇木精、伊紅染色，經乙醇梯度脫水、二甲苯浸泡后，以中性樹脂封片，使用光學顯微鏡觀察上述組織的病理學變化。采用Chiu 評分對結腸組織的黏膜絨毛、毛細血管擴張、炎癥浸潤及組織出血進行0～5 分的評分（總分為5分，與黏膜損傷程度成正比），具體標準為：無損傷，記0分；組織出現間隙，記1 分；組織間隙增加，且腸黏膜與黏膜下層分離，記2 分；腸黏膜與黏膜下層進一步分離，腸絨毛兩側可見大量上皮隆起，記3 分；大量炎癥細胞浸潤，血管暴露，且絨毛變鈍，記4 分；組織形成潰瘍，并伴有出血，記5 分[13]。采用Schmidt 法對胰腺組織的腺泡壞死、出血、炎癥及水腫程度分別進行0～4 分的評分（總分為16分，分值越高胰腺損傷越嚴重），具體標準見表1[14]。

2.5 大鼠結腸黏膜組織細胞凋亡情況觀察

取“2.4”項下各組大鼠的剩余結腸黏膜組織切片，脫蠟后，于37 ℃下以蛋白酶K溶液處理，加入TUNEL 反應試劑于37 ℃下孵育，用磷酸鹽緩沖溶液洗滌后，用4′，6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）染液于室溫下復染細胞核，使用顯微鏡觀察細胞凋亡（凋亡細胞呈棕色）情況，并以凋亡細胞/總細胞×100% 計算凋亡率。

2.6 大鼠結腸黏膜組織中通路相關蛋白表達檢測

取“2.4”項下各組大鼠的結腸黏膜組織適量，提取總蛋白，以BCA法測定濃度后于100 ℃下煮沸5 min 使變性。取變性蛋白適量，進行十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳并轉膜，以封閉緩沖液封閉2 h；洗膜后，加入Keap1、Nrf2、HO-1、β-actin 一抗（稀釋比例分別為1∶1 000、1∶500、1∶1 000、1∶1 000），于4 ℃下孵育過夜；洗膜后，加入相應二抗（稀釋比例為1∶2 000），于室溫下孵育2 h；以ECL 試劑顯色后，置于凝膠成像系統下成像。以β-actin 為內參，采用Image J 軟件分析各目的蛋白的條帶灰度值，用各目的蛋白與內參蛋白（β-actin）的灰度值比值表示目的蛋白的表達水平。

2.7 統計學方法

采用SPSS 27.0 軟件對數據進行統計分析。計量資料以x±s 表示，以單因素方差分析進行多組間比較，以SNK-q 檢驗進行進一步的兩兩比較。檢驗水準α＝0.05。

3 結果

3.1 PLT對大鼠血清中脂肪酶、淀粉酶水平的影響

AP 組大鼠血清中脂肪酶、淀粉酶水平均較假手術組顯著升高（P＜0.05）；PLT 組、地塞米松組大鼠血清中脂肪酶、淀粉酶水平均較AP組顯著降低，而抑制劑組上述指標則較AP組顯著升高（P＜0.05）；PLT+抑制劑組大鼠脂肪酶、淀粉酶水平較PLT 組顯著升高，但較抑制劑組顯著降低（P＜0.05）。結果見表2。

3.2 PLT對大鼠血清中氧化應激指標的影響

AP組大鼠血清中MDA水平較假手術組顯著升高，SOD水平顯著降低（P＜0.05）。PLT組、地塞米松組大鼠血清中MDA水平較AP 組顯著降低，SOD 水平顯著升高；而抑制劑組血清中大鼠MDA水平較AP 組顯著升高，SOD水平顯著降低（P＜0.05）。PLT+抑制劑組大鼠血清中MDA水平較PLT 組顯著升高，SOD水平顯著降低（P＜0.05）；而MDA水平較抑制劑組顯著降低，SOD水平顯著升高（P＜0.05）。結果見表3。

3.3 PLT對大鼠血清中炎癥因子水平的影響

AP組大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平均較假手術組顯著升高（P＜0.05）；PLT 組、地塞米松組大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平均較AP組顯著降低，而抑制劑組上述指標則均較AP組顯著升高（P＜0.05）；PLT+抑制劑組大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平均較PLT 組顯著升高，但較抑制劑組顯著降低（P＜0.05）。結果見表4。

3.4 PLT對大鼠結腸黏膜組織、胰腺組織病理學的影響

假手術組大鼠結腸黏膜、胰腺結構均正常。AP 組大鼠結腸黏膜組織、胰腺組織炎癥細胞浸潤明顯，結腸黏膜細胞脫落/胰腺組織壞死、出血嚴重，Chiu、Schmidt評分均較假手術組顯著升高（P＜0.05）。PLT組、地塞米松組大鼠結腸黏膜、胰腺組織上述病理損傷均較AP 組有所減輕，Chiu、Schmidt 評分均較AP 組顯著降低（P＜0.05）；而抑制劑組大鼠上述病理損傷均較AP 組嚴重，Chiu、Schmidt 評分均顯著升高（P＜0.05）。經PLT+抑制劑聯合干預后，大鼠結腸黏膜、胰腺組織上述病理損傷均較抑制劑組減輕，Chiu、Schmidt 評分均顯著降低（P＜0.05）；但病理損傷均較PLT 組加重，Chiu、Schmidt 評分均顯著升高（P＜0.05）。結果見圖1、表5。

3.5 PLT對大鼠結腸黏膜組織細胞凋亡的影響

AP 組大鼠結腸黏膜組織的細胞凋亡率[（24.06±2.43）% ] 較假手術組[（7.26±0.75）% ] 顯著升高（P＜0.05）；PLT 組、地塞米松組大鼠結腸黏膜組織的細胞凋亡率[（12.06±1.24）%、（11.85±1.20）%]均較AP 組顯著降低，而抑制劑組[（33.62±3.42）%]則較AP組顯著升高（P＜0.05）；PLT+抑制劑組大鼠結腸黏膜組織的細胞凋亡率[（23.06±2.33）%]較PLT 組顯著升高，但較抑制劑組顯著降低（P＜0.05）。結果見圖2。

3.6 PLT對大鼠結腸黏膜組織Keap1、Nrf2、HO-1 蛋白表達的影響

AP組大鼠結腸黏膜組織中Keap1 蛋白的表達較假手術組顯著上調，Nrf2、HO-1 蛋白的表達顯著下調（P＜0.05）。PLT組、地塞米松組大鼠結腸黏膜組織中Keap1蛋白的表達較AP 組顯著下調，Nrf2、HO-1 蛋白的表達均顯著上調；而抑制劑組大鼠Keap1 蛋白的表達較AP組顯著上調，Nrf2、HO-1 蛋白的表達顯著下調（P＜0.05）。PLT+抑制劑組大鼠結腸黏膜組織中Keap1 蛋白的表達較PLT 組顯著上調，Nrf2、HO-1 蛋白的表達顯著下調（P＜0.05）；而Keap1 蛋白的表達較抑制劑組顯著下調，Nrf2、HO-1 蛋白的表達顯著上調（P＜0.05）。結果見圖3、表6。

4 討論

AP 是臨床常見且嚴重的腹部炎癥性疾病之一，具有發病迅速的特點，可誘發器官衰竭、繼發性胰腺感染及胰腺周圍壞死，相關死亡率高達20%，嚴重危及患者生命[15]。目前，臨床尚缺乏用于AP的有效治療藥物，因此深入闡釋AP 發病機制對AP 治療具有重要的理論和臨床意義。

研究表明，AP的主要病理機制是胰蛋白酶被激活，導致胰腺自我消化，促進諸多促炎細胞因子和趨化因子的合成和釋放，并刺激巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞的募集和活化；而活化的免疫細胞又進一步產生更多的炎癥介質，從而加速免疫細胞浸潤并加重炎癥反應，最終引發全身炎癥[16]。IL-1β、IL-6、TNF-α作為關鍵炎癥因子，可促進炎癥反應的發生[17]。胰腺腺泡細胞分泌的淀粉酶和脂肪酶是AP發生發展的重要標志物[18]。腸道則是AP最直接的靶器官，腸道損傷是AP患者早期死亡的主要原因[19]。研究表明，氧化應激是細胞損傷和AP發生的關鍵因素，嚴重的AP與氧化還原失衡密切相關，可導致脂質過氧化產物MDA增加和抗氧化酶SOD 減少[20]。本研究結果顯示，AP大鼠脂肪酶、淀粉酶明顯增加，炎癥因子水平顯著升高；HE染色觀察結果顯示，AP大鼠結腸黏膜及胰腺組織病理損傷嚴重，Chiu、Schmidt評分均顯著升高，結腸黏膜組織的細胞凋亡明顯增加，表明AP大鼠結腸黏膜及胰腺組織受損嚴重。

PLT 是小白菊的主要成分之一，具有抗炎、抗氧化還原等活性，同時對膿毒癥大鼠腸道屏障功能具有一定的保護作用[21]。本研究結果顯示，經PLT 干預后，AP大鼠的脂肪酶、淀粉酶水平均顯著降低，炎癥反應及氧化應激均被抑制，結腸黏膜及胰腺組織損傷均明顯緩解。

Keap1/Nrf2/HO-1 信號通路是細胞氧化應激的關鍵通路，其中Nrf2 是一種氧化還原敏感因子，具有抗氧化和保護細胞的作用：在正常條件下，Nrf2 可結合Keap1，這對維持細胞氧化還原平衡具有重要作用；但在應激條件下，Nrf2 則被釋放并易位至細胞核，與細胞核中的抗氧化反應元件結合并促進HO-1 編碼基因等諸多基因的轉錄，從而增強機體的抗氧化防御能力[22]。據報道，天然或合成化合物對AP損傷的緩解作用可能是通過激活Nrf2/HO-1 信號通路實現的[23]。本研究結果顯示，與假手術組比較，AP 組大鼠結腸黏膜組織中Nrf2、HO-1 蛋白的表達均顯著下調，Keap1 蛋白的表達顯著上調，AP大鼠腸道損傷嚴重，提示AP 大鼠的腸道損傷可能與Keap1/Nrf2/HO-1 信號通路異常變化有關；經PLT 干預后，AP 大鼠結腸黏膜組織中Nrf2、HO-1 蛋白的表達均顯著上調，Keap1 蛋白的表達顯著下調，大鼠血清炎癥因子水平顯著降低，結腸黏膜及胰腺組織的病理損傷明顯減輕，提示PLT可抑制AP大鼠的炎癥反應及腸道損傷，其作用可能與下調Keap1 蛋白的表達，上調Nrf2、HO-1蛋白的表達有關。為驗證上述假設，本研究設置了抑制劑組和PLT+抑制劑組。結果顯示，單一的抑制劑可進一步抑制AP大鼠結腸黏膜組織中Nrf2、HO-1 蛋白的表達，上調Keap1 蛋白的表達，同時可進一步升高炎癥因子及氧化應激指標水平，加重結腸黏膜及胰腺組織病理損傷；當以PLT+抑制劑聯合干預AP大鼠后，PLT對大鼠各指標的改善作用均被顯著逆轉，表明PLT可能通過下調Keap1 蛋白的表達，上調Nrf2、HO-1 蛋白的表達來減輕AP大鼠的炎癥反應和腸道損傷。

綜上所述，PLT 抑制了AP 大鼠炎癥反應及氧化應激，減輕了其腸道損傷，其機制可能與抑制Keap1 蛋白的表達、激活Nrf2/HO-1 信號通路有關。本研究為AP治療藥物的研發提供了一定的參考，但由于AP 涉及的通路較為復雜，具體機制仍有待后續研究繼續完善。

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（收稿日期：2024-09-06 修回日期：2025-01-24）

（編輯：張元媛）