香芍散結口服液3 種入血成分在乳腺增生癥模型大鼠體內的藥動學研究

中圖分類號 R969.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）06-0680-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.06.07

摘要 目的 探究香芍散結口服液3 種入血成分（阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸）在乳腺增生（HMG）模型大鼠體內的藥動學特征。方法 選擇雌性SD大鼠，按體重分為對照組和HMG組，每組6 只。HMG組以雌激素+孕激素聯合誘導構建HMG模型。造模后，兩組大鼠均灌胃香芍散結口服液1.485 g/kg（以生藥量計），每天1 次，連續7 d。分別于首次給藥前（0 h）以及末次給藥后5、15、30min 和1、2、4、8、12、24 h 采血，以氯唑沙宗為內標，采用超高效液相色譜-四極桿飛行時間質譜技術檢測大鼠體內阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸的血藥濃度。運用Phoenix WinNonlin 8.1 軟件，以非房室模型計算其藥動學參數[藥時曲線下面積（AUC0－24 h、AUC0－∞）、平均滯留時間（MRT0－∞）、半衰期（t1/2）、達峰時間（tmax）、峰濃度（cmax）]。結果 與對照組比較，HMG組大鼠體內阿魏酸的AUC0－24 h、AUC0－∞、cmax均顯著升高（P＜0.05）；芍藥苷的AUC0－24 h、AUC0－∞、MRT0－∞、t1/2、cmax雖有上升或延長趨勢，但組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；迷迭香酸的AUC0－24 h、MRT0－∞均顯著升高或延長（P＜0.05）。結論 在HMG模型大鼠體內，香芍散結口服液中的阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸的體內暴露量均有所增加，迷迭香酸的體內滯留時間明顯延長。

關鍵詞 香芍散結口服液；乳腺增生；阿魏酸；芍藥苷；迷迭香酸；藥動學；超高效液相色譜-四極桿飛行時間質譜

乳腺增生（hyperplasia of mammary gland，HMG）是女性常見疾病之一，以乳房疼痛、腫脹為主要臨床表現[1]。HMG占全部乳腺疾病的75%，發病率逐年升高且呈低齡化趨勢[2]。研究表明，HMG作為乳腺癌的癌前病變之一，可使患者乳腺癌的發生風險增加1.4～2.5 倍，嚴重威脅女性健康[3]。目前，HMG的臨床治療以激素類藥物治療為主，該類藥物雖可有效改善患者癥狀，但不良反應發生率較高，加之HMG的復發率較高，激素類藥物的反復使用使得患者的生活質量受到嚴重影響[4]。

中藥具有療效好、毒性低等特點，在慢性疑難病的治療中具有明顯優勢[5]。香芍散結口服液（曾用名“乳寧口服液”）是陸軍特色醫學中心（以下簡稱“我院”）乳腺外科何雙梧教授在長期診療活動中根據中醫藥理論和臨床實踐研制而成的，由柴胡、香附、川芎、白芍、當歸、丹參、橘核、延胡索、王不留行、瓜蔞皮、炒瓜蔞子、夏枯草、麥芽、甘草共14 味藥材組成[6]，具有理氣止痛、疏肝解郁、活血化瘀、養血柔肝、清熱散結等功效，用于HMG的療效顯著且安全性高[7]。香芍散結口服液成分復雜，包含有機酸類、黃酮類、萜類等多種化合物。根據我院醫療機構制劑內控標準，芍藥苷是該制劑的含量測定指標；同時，本課題組前期預實驗發現，入血成分阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸的含量較高。研究指出，阿魏酸可通過抑制雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）活性來減緩乳腺癌細胞的增殖、分化[8]；芍藥苷可提高實驗動物的疼痛閾值，升高其血漿和大腦皮層中β-內啡肽水平，具有明顯的鎮痛作用[9―10]；迷迭香酸可抑制人乳腺癌細胞MCF-7、MDAMB-231 的增殖，誘導其凋亡[11]。由此推測，上述入血成分可能是香芍散結口服液治療HMG的物質基礎。

越來越多的研究表明，在生理與病理狀態下，藥物在機體內的吸收、分布、代謝及排泄存在明顯差異[12―13]。基于此，本研究借助超高效液相色譜-四極桿飛行時間質譜（UPLC-Q/TOF-MS）技術的高分辨多反應監測（high-resolution multi-reaction monitoring，MRMHR）模式，建立血漿中香芍散結口服液入血成分阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸的定量分析方法，并考察其在正常大鼠和HMG模型大鼠體內的藥動學特征，為香芍散結口服液體內代謝機制的闡釋及臨床合理應用提供數據支撐。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器包括Exion LCTM型超高效液相色譜儀、AB X500B型高分辨質譜儀（美國AB SCIEX公司），BT25S 型十萬分之一電子天平（德國Sartorius 公司），Allegra X-30R 型高速冷凍離心機（美國BeckmanCoulter 公司），NY-4SX型渦旋振蕩器（北京海富達科技有限公司），D24UV 型超純水儀（美國Millipore 公司）等。

1.2 主要藥品與試劑

香芍散結口服液[ 院內制劑批件號為陸制字（2022F016002），批號為231027，規格為每支10 mL]由我院自制。

阿魏酸對照品、芍藥苷對照品、迷迭香酸對照品（批號分別為110773-201915、110753-202018、111871-202007，供鑒別或含量測定用）均購自中國食品藥品檢定研究院；氯唑沙宗對照品（內標，批號H2315312，純度大于98%）購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；苯甲酸雌二醇注射液（批號C2302241，規格2 mL∶4 mg）、黃體酮注射液（批號C2311131，規格1 mL∶50 mg）均購自寧波第二激素廠；甲醇、乙腈均為色譜純，甲酸為分析純，水為超純水。

1.3 實驗動物

SPF 級雌性SD大鼠12 只，體重（200±20）g，由我院基礎醫學院實驗動物學教研室提供，動物生產許可證號為SCXK（渝）2022-0011。所有動物均飼養于我院實驗動物中心[溫度（24±2）℃、相對濕度65%、自然光照]內，自由飲水、攝食，適應性飼養7 d 后用于后續實驗。本研究方案經我院實驗動物福利倫理委員會批準，批準號為AMUWEC20247051。

2 方法與結果

2.1 色譜條件

以Saturn C18-AQ（2.1 mm×100 mm，1.8 μm）為色譜柱，以0.1% 甲酸溶液（A）-乙腈（B）為流動相進行梯度洗脫（0～0.5 min，10%B；0.5～2.0 min，10%B→50%B；2.0～3.0 min，50%B→80%B；3.0～3.5 min，80%B；3.5～3.8min，80%B→10%B；3.8～5.0 min，10%B）；流速為0.4mL/min；柱溫為40 ℃；進樣量為5 μL。

2.2 質譜條件

本研究采用電噴霧離子源進行負離子掃描，以MRMHR模式進行定量分析；氣簾氣壓力為35 psi；霧化器和輔助加熱器壓力均為50 psi；離子化電壓為－4 500 V；離子源溫度為600 ℃。阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸和內標的MRMHR檢測參數見表1。

2.3 對照品與內標溶液的制備

2.3.1 對照品溶液

分別精密稱取阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸對照品適量，加甲醇充分溶解，配制成質量濃度均為1 mg/mL 的對照品儲備液。臨用前，取上述對照品儲備液，用甲醇稀釋，得系列質量濃度（3 種成分均依次稀釋為1 000、600、500、400、100、80、50、40、20 ng/mL）的混合對照品溶液，備用。

2.3.2 內標溶液

精密稱取內標對照品適量，置10 mL容量瓶中，加甲醇充分溶解并定容，配成質量濃度為1 mg/mL的內標儲備液，于－20 ℃下保存。臨用前，取上述內標儲備液，用甲醇稀釋，得質量濃度200 ng/mL的內標工作液。

2.4 血漿樣品處理

精密吸取待測血漿樣品50 μL，置1.5 mL離心管中，加入甲醇50 μL，渦旋30 s；依次加入200 ng/mL 的內標溶液10 μL 和甲醇90 μL，渦旋混勻5 min；再以13 000r/min離心10 min，吸取上清液進樣分析。

2.5 方法學考察

根據2020 年版《中國藥典》（四部）通則“生物樣品定量分析方法驗證指導原則”的相關要求，對定量方法的專屬性、線性、精密度、準確度、提取回收率及基質效應等進行考察。

2.5.1 專屬性

取空白血漿、定量下限（lower limit of quantitation，LLOQ）質量濃度的校正標樣（阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸質量濃度均為10 ng/mL，配制方法見“2.5.2”項）及灌胃給藥15 min 后的HMG模型大鼠血漿樣品，按“2.4”項下方法處理（空白血漿不加內標）后，再按“2.1”“2.2”項下條件進樣分析。所得色譜圖提示，阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸和內標色譜峰峰形良好，血漿內源性物質無干擾，表明方法專屬性良好（限于篇幅，該圖可掃描本文首頁二維碼鏈接頁面中“增強出版”板塊查看）。

2.5.2 標準曲線繪制

精密吸取空白血漿50 μL，分別加入“2.3.1”項下阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸系列質量濃度的混合對照品溶液50 μL，得質量濃度分別均為500、300、250、200、50、40、25、20、10 ng/mL 的校正標樣。取上述校正標樣，按“2.4”項下方法處理后，再按“2.1”“2.2”項下條件進樣分析，記錄峰面積。以3 種待測成分的色譜峰峰面積（Y）對其質量濃度（X）進行線性回歸，得各成分的回歸方程。結果（表2）表明，阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸檢測質量濃度的線性范圍均為10～500 ng/mL（R 2 均超過0.991），LLOQ均為10 ng/mL。

2.5.3 殘留效應

取“2.5.2”項下線性范圍上限質量濃度的校正標樣（阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸質量濃度均為500 ng/mL）和空白血漿樣品，按“2.4”項下方法處理（處理空白血漿樣品時，以同體積的甲醇代替內標溶液）后，依次按“2.1”“2.2”項下條件進樣，以估計各待測成分的殘留效應（即在各待測成分對應的保留時間處，空白血漿樣品與LLOQ質控血漿樣品中各色譜峰峰面積的比值）。結果顯示，在空白血漿樣品中，阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸的殘留效應均符合2020 年版《中國藥典》（四部）通則的相關要求。

2.5.4 精密度與準確度試驗

按“2.3.1”項下方法配制相應質量濃度的阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸混合對照品溶液，再按“2.5.2”項下方法配制上述3 種成分LLOQ、低、中、高質量濃度（均為10、30、100、400 ng/mL，下同）的質控血漿樣品，每質量濃度平行6 份，按“2.4”項下方法處理后，再按“2.1”“2.2”項下條件進樣測定，考察日內精密度；連續測定3 d，考察日間精密度。精密度以相對標準偏差（RSD）表示；準確度以實測質量濃度與理論質量濃度的比值表示。結果（表3）顯示，各待測成分日內、日間精密度試驗的RSD成分均低于15%，準確度為85.8%～113.6%，提示該方法精密度和準確度均良好。

2.5.5 基質效應與提取回收率試驗

按“2.5.4”項下方法配制阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸低、中、高質量濃度的質控血漿樣品，按“2.4”項下方法處理后，再按“2.1”“2.2”項下條件進樣分析，記錄峰面積（A）。取空白血漿，加3 倍體積的甲醇沉淀蛋白，離心后取上清液（具體操作見“2.4”項）；以此上清液為基質，制備與前述質量濃度相同的樣品溶液，按“2.1”“2.2”項下條件進樣分析，記錄峰面積（B）。取阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸對照品各適量，用甲醇溶解、稀釋，制備與前述質量濃度相同的樣品溶液，按“2.1”“2.2”項下條件進樣分析，記錄峰面積（C）。每質量濃度平行6 份，按下式計算基質效應和提取回收率：基質效應＝B/C×100%，提取回收率＝A/B×100%；再以各待測成分的基質效應與內標的基質效應之比表示各成分的內標歸一化基質因子。結果（表4）顯示，阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸的內標歸一化基質因子的RSD均小于6%，提取回收率試驗的RSD均不高于5.1%，符合2020 年版《中國藥典》（四部）通則的相關要求。

2.5.6 稀釋效應的考察

結合“2.3.1”“2.5.2”項下方法配制阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸質量濃度均為800 ng/mL 的血漿樣品，用空白血漿稀釋2 倍，并以此稀釋倍數平行制備6 份，按“2.4”項下方法處理后，再按“2.1”“2.2”項下方法進樣分析，記錄峰面積并根據隨行標準曲線計算樣品中各待測成分的質量濃度。結果顯示，阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸實測質量濃度與理論質量濃度的偏差分別為－3.90%～1.10%（RSD 為1.8%）、－1.76%～8.29%（RSD 為3.31%）、－10.25%～4.41%（RSD為5.49%），符合2020 年版《中國藥典》（四部）通則的相關要求。

2.5.7 穩定性試驗

按“2.5.4”項下方法配制阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸低、中、高質量濃度的質控血漿樣品，每質量濃度平行6份，考察其按“2.4”項下方法處理后在自動進樣盤（4 ℃）內放置12 h、反復凍融（－80 ℃～室溫）3 次、室溫下放置12 h、－80 ℃下放置7 d 的穩定性。結果顯示，在上述條件下，各待測成分實測質量濃度的偏差均在±15% 內，提示樣品穩定性良好。

2.6 藥動學實驗

根據體重將健康未孕的雌鼠分為對照組和HMG組，每組6 只。對照組雌鼠保持正常飲食，HMG組雌鼠依據本課題組前期方法構建HMG模型：于雌鼠后腿交替肌內注射苯甲酸雌二醇0.5 mg/kg，每天1 次，連續25d；隨后，肌內注射黃體酮4 mg/kg，每天1 次，連續5 d，以建立HMG模型（注射后，若其乳頭較對照組明顯增大則表明模型復制成功）[14]。造模后，對照組和HMG組雌鼠禁食過夜，于次日以1.485 g/kg[按成人臨床等效劑量（每次10 mL，每天3 次，按生藥量計每人16.5 g/d）換算，以水為溶劑]的劑量灌胃香芍散結口服液，每天1 次，連續7 d。分別于在首次給藥前（0 h）以及末次給藥后5、15、30 min 和1、2、4、8、12、24 h 經雌鼠眼底靜脈叢取血0.5mL[15]，置于含肝素鈉的離心管中，以5 000 r/min 離心10min，分離血漿，于－80 ℃下保存，備用。

取各組大鼠血漿樣品，按“2.4”項下方法處理后，再按“2.1”“2.2”項下條件進樣測定，記錄峰面積并根據隨行標準曲線計算血漿中阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸的質量濃度（測定芍藥苷含量時，部分樣品需要稀釋后進樣）。采用GraphPad Prism 9.5.1 軟件繪制3 種入血成分的平均藥時曲線（圖1）。結果顯示，在對照組和HMG組雌鼠體內，阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸的血藥濃度均隨時間的延長而降低。

采用Phoenix WinNonlin 8.1 軟件的非房室模型計算各組大鼠的藥動學參數，包括藥時曲線下面積（AUC0－24 h、AUC0－∞）、平均滯留時間（MRT0－∞）、半衰期（t1/2）、達峰時間（tmax）、峰濃度（cmax）。采用SPSS 26.0 軟件對數據進行統計分析。所有數據均以xˉ±s 表示，將AUC、cmax進行對數轉換后再進行t 檢驗，對AUC、t1/2、MRT進行t 檢驗，對tmax進行秩和檢驗。檢驗水準α＝0.05。

結果（表5）顯示，與對照組比較，HMG組雌鼠體內阿魏酸的AUC0－24 h、AUC0－∞、cmax均顯著升高（P＜0.05），而該成分其余藥動學參數組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；芍藥苷的AUC0－24 h、AUC0－∞、MRT0－∞、t1/2、cmax均略有升高或延長，但各藥動學參數組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；迷迭香酸的AUC0－24 h、MRT0－∞均顯著升高或延長（P＜0.05），而該成分其余藥動學參數組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

中藥藥動學是研究中藥活性成分體內代謝動力學特征的一門學科，可為探索中藥藥效物質基礎、成分間相互作用、配伍機制及炮制機制等關鍵科學問題提供理論依據[16]。液相色譜-串聯質譜技術因靈敏度高、特異性強而被廣泛應用于中藥多組分含量測定及藥動學研究領域[17]。近年來，由于質譜技術的不斷進步，高分辨質譜被逐漸應用于多組分的定量分析中。高分辨質譜獨特的MRMHR模式除具有分辨率、精密度、靈敏度高的優點外，還兼具低分辨質譜的多響應監測能力[18]?；诖耍狙芯恳訳PLC-Q/TOF-MS技術的MRMHR模式為基礎，探索構建了中藥復方香芍散結口服液3種主要入血成分（阿魏酸、芍藥苷和迷迭香酸）的血藥濃度測定方法。

香芍散結口服液的臨床療效確切[7]，研究其入血成分（阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸）在正常及病理狀態下的藥動學特點，是闡釋該藥藥效物質基礎及作用機制的關鍵?？紤]到非房室模型僅假設藥物末端以單指數消除，不受經典房室模型的限制，對大部分藥物都適用，故本研究選擇了這一模型[19]，對比分析了阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸在正常大鼠和HMG模型大鼠體內的藥動學特征。結果顯示，給予香芍散結口服液后，與對照組比較，HMG組大鼠體內阿魏酸的AUC0－24 h、AUC0－∞、cmax均顯著升高，其余藥動學參數無明顯差異；芍藥苷的藥動學參數除tmax外均呈上升或延長的趨勢，但組間比較差異均無統計學意義；迷迭香酸的AUC0－24 h、MRT0－∞均顯著升高或延長。上述結果提示，在HMG病理狀態下，香芍散口服液入血成分的體內暴露量有所增加，部分成分（如迷迭香酸）的消除速率降低，可能與該狀態下激素水平對藥物成分吸收和代謝的影響有關[15，20]。通過查閱文獻，筆者認為3 種入血成分藥動學參數變化的原因可能與以下因素有關：阿魏酸可通過膽汁分泌進入腸道而被重新吸收，從而形成腸肝循環，而高劑量的雌激素可使膽汁分泌增加，從而延長阿魏酸在體內的作用時間[21]；芍藥苷可能被P-糖蛋白泵出，而雌激素會抑制P-糖蛋白表達，從而使芍藥苷在體內停留的時間更長[22]；此外，迷迭香酸一般經有機陰離子轉運多肽1 轉運和排泄，而雌激素減少可下調其表達，從而延長迷迭香酸的在體時間[23]。由于香芍散結口服液組成復雜，其入血成分及其他活性成分的體內行為尚有待進一步完善。

綜上所述，本研究基于UPLC-Q/TOF-MS技術建立了同時測定香芍散結口服液入血成分阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸血藥濃度的定量分析方法，并將其應用于藥動學研究。藥動學結果提示，在HMG病理條件下，香芍散結口服液中阿魏酸、芍藥苷、迷迭香酸的體內暴露量均有所增加，其中迷迭香酸的體內滯留時間明顯延長。上述結果為進一步開展香芍散結口服液治療HMG的藥效物質基礎及作用機制研究奠定了理論基礎。

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（收稿日期：2024-07-26 修回日期：2025-01-19）

（編輯：張元媛）