結(jié)直腸癌術(shù)后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素分析及預(yù)測模型構(gòu)建

摘要：目的" 分析結(jié)直腸癌（CRC）患者術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建并驗(yàn)證列線圖預(yù)測模型。方法" 收集2016年1月-2020年12月在江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院行結(jié)直腸癌根治術(shù)的126例CRC患者的臨床資料，并基于術(shù)后3年內(nèi)是否發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡分為預(yù)后良好組（n=87）和預(yù)后不良組（n=39）。對各項(xiàng)臨床病理因素進(jìn)行單因素分析；通過ROC曲線計(jì)算約登指數(shù)并獲取相關(guān)因素的最佳截?cái)嘀担换诙嘁蛩豅ogistic回歸分析CRC患者術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并以此構(gòu)建列線圖預(yù)測模型；驗(yàn)證模型的區(qū)分度、校準(zhǔn)度及臨床凈獲益率。結(jié)果" 單因素分析顯示，術(shù)前CEA＞5 ng/ml、低水平預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）、高水平全身免疫炎癥指數(shù)（SII）、TNM分期Ⅲ期、腫瘤直徑＞4 cm和脈管侵犯與CRC患者術(shù)后預(yù)后不良相關(guān)（P＜0.05）。ROC曲線顯示，PNI、SII的最佳截?cái)嘀捣謩e為46.65、591.5。多因素Logistic回歸分析顯示，PNI≤46.65、SII＞591.5、TNM分期Ⅲ期和脈管侵犯是CRC患者術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。基于以上因素建立列線圖預(yù)測模型，ROC曲線顯示該模型具有良好的區(qū)分度；Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)及校準(zhǔn)曲線表明該模型具有較好的校準(zhǔn)能力；決策曲線顯示該模型結(jié)果在大部分閾值中都可獲得正獲益。結(jié)論" 本次所構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型對CRC患者術(shù)后預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)具有一定的臨床預(yù)測價(jià)值，可為臨床醫(yī)師改善患者術(shù)后預(yù)后提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：結(jié)直腸癌；根治術(shù)；預(yù)后；獨(dú)立危險(xiǎn)因素；列線圖；預(yù)測模型

中圖分類號(hào)：R735.3" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.03.003

文章編號(hào)：1006-1959（2025）03-0016-06

Risk Factors Analysis and Prediction Model Construction

of Poor Prognosis After Colorectal Cancer Surgery

CHEN Shuyi， LIU Xiaomeng， LI Xin， PAN Ningying， ZHAO Weiyong

（Department of Radiotherapy， Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，

Nanjing University of Chinese Medicine/Jiangsu Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese

and Western Medicine， Nanjing 210028， Jiangsu， China）

Abstract： Objective" To analyze the independent risk factors of poor prognosis in patients with colorectal cancer （CRC） after surgery， and to construct and verify the nomogram prediction model. Methods" The clinical data of 126 CRC patients who underwent radical resection of colorectal cancer in Jiangsu Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine from January 2016 to December 2020 were collected， and they were divided into good prognosis group （n=87） and poor prognosis group （n=39） based on whether disease progression or death occurred within 3 years after operation. The clinicopathological factors were analyzed by single factor analysis. The Youden index was calculated by ROC curve and the optimal cut-off value of related factors was obtained. Multivariate Logistic regression analysis was used to analyze the independent risk factors for poor prognosis of CRC patients after operation， and a nomogram prediction model was constructed. The discrimination， calibration and clinical net benefit rate of the model were verified. Results" Univariate analysis showed that preoperative CEAgt;5 ng/ml， low level of prognostic nutritional index （PNI）， high level of systemic immune inflammatory index （SII） TNM stage Ⅲ， tumor diametergt;4 cm and vascular invasion were associated with poor postoperative prognosis in CRC patients （Plt;0.05）. ROC curve showed that the optimal cut-off values of PNI and SII were 46.65 and 591.5， respectively. Multivariate logistic regression analysis showed that PNI≤46.65， SIIgt;591.5， TNM stage Ⅲ and vascular invasion were independent risk factors for poor prognosis in patients with CRC （Plt;0.05）. Based on the above factors， a nomogram prediction model was established， and the ROC curve showed that the model had good discrimination. The Hosmer-Lemeshow test and calibration curve showed that the model had good calibration ability. The decision curve showed that the model results could obtain positive benefits in most of the thresholds. Conclusion" Thenomogram prediction model constructed in this study has certain clinical predictive value for the risk of poor prognosis of CRC patients after operation， which can provide reference for clinicians to improve the prognosis of patients after operation.

Key words： Colorectal cancer; Radical resection;Prognosis; Independent risk factors; Nomogram; Prediction model

結(jié)直腸癌（colorectal cancer， CRC）是最常見的消化道惡性腫瘤之一，據(jù)中國國家癌癥中心數(shù)據(jù)估算[1]，2022年中國結(jié)直腸癌新發(fā)病51.71萬例，死亡24萬例，位列癌癥發(fā)病率第2位和死亡率第4位。目前，結(jié)直腸癌以手術(shù)為主要治療方式，并輔以放化療、靶向治療等治療手段，有效提高了患者的生存期。然而，術(shù)后高復(fù)發(fā)率依然是造成患者生命質(zhì)量下降，甚至死亡的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)[2]，Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌根治術(shù)后20%～30%的患者將發(fā)生復(fù)發(fā)。部分臨床病理因素是結(jié)腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而通過提前干預(yù)這些因素能夠有效降低患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后并降低死亡率[3]。目前，在多項(xiàng)研究中已經(jīng)提及了能夠預(yù)測結(jié)直腸癌術(shù)后預(yù)后的標(biāo)志物，但由于單中心臨床數(shù)據(jù)亦或是樣本量不足等問題，造成其中部分預(yù)測指標(biāo)的普適性存在一定的爭議，且尚缺乏將這些因素便捷應(yīng)用于臨床的方法。列線圖（nomogram）作為一種圖形工具，已應(yīng)用于多種惡性腫瘤的預(yù)后預(yù)測[4]。列線圖可以通過計(jì)算各變量的分值，得到患者術(shù)后預(yù)后不良的總體風(fēng)險(xiǎn)概率，在臨床實(shí)踐方面相較于傳統(tǒng)模型更加準(zhǔn)確、便捷，同時(shí)還可以個(gè)體化預(yù)測患者的臨床結(jié)果，對于提前干預(yù)并改善CRC患者術(shù)后預(yù)后具有重要意義。基于此，本研究通過分析CRC患者術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建列線圖模型對CRC患者的術(shù)后預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測，以期為臨床改善患者預(yù)后提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料" 收集2016年1月-2020年12月于江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院初診為結(jié)直腸癌且行根治術(shù)的患者的臨床病理資料，共計(jì)納入126例患者進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初始診斷為原發(fā)性結(jié)直腸癌并行根治性手術(shù)的患者；②術(shù)后病理證實(shí)為原發(fā)性結(jié)直腸癌；③根據(jù)AJCC 8th TNM 分期系統(tǒng)確定的Ⅰ～Ⅲ期結(jié)直腸癌；④術(shù)后遵循指南常規(guī)完成輔助治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾行術(shù)前化學(xué)治療、放射治療或免疫治療等抗腫瘤治療的患者；②合并其它原發(fā)腫瘤的患者；③合并有血液或免疫系統(tǒng)疾病的患者；④非結(jié)直腸癌所致死亡的患者；⑤臨床資料有缺失的患者。本研究已獲得江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法" 基于126例患者術(shù)后3年內(nèi)是否發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡，將其分為預(yù)后良好組（n=87）和預(yù)后不良組（n=39）。預(yù)后不良組定義為術(shù)后3年內(nèi)疾病進(jìn)展或死亡。收集兩組性別、年齡、飲酒史、吸煙史、腫瘤位置、TNM分期、腫瘤大小、脈管侵犯情況，及術(shù)前外周血血小板計(jì)數(shù)（PLT）、中性粒細(xì)胞數(shù)（N）、淋巴細(xì)胞數(shù)（L）、血清白蛋白濃度（ALB）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）水平。相關(guān)指標(biāo)計(jì)算：預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index， PNI）=ALB+5×L；全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index， SII）=PLT×N/L。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法" 使用SPSS 29.0、R4.3.3、Graphpad Prism10軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，其組間比較用？字2檢驗(yàn)。對計(jì)量資料采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布者以（x±s）表示，非正態(tài)分布者以[M（P25，P75）]表示。正態(tài)分布且方差齊者，組間比較采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)，正態(tài)分布且方差不齊者采用校正t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布者采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1結(jié)直腸癌術(shù)后預(yù)后不良影響因素的單因素分析" 單因素分析顯示，術(shù)前CEA＞5 ng/ml、低水平PNI、高水平SII、TNM分期Ⅲ期、腫瘤直徑＞4 cm和脈管侵犯與術(shù)后預(yù)后不良的發(fā)生相關(guān)（P＜0.05）；而性別、年齡、飲酒史、吸煙史、腫瘤位置以及術(shù)前CA199水平均與術(shù)后預(yù)后不良的發(fā)生無關(guān)（P＞0.05），見表1。

2.2相關(guān)變量的最佳截?cái)嘀? 采用受試者特征曲線（ROC）計(jì)算出約登指數(shù)，得到PNI、SII的最佳截?cái)嘀捣謩e為 46.65、591.5，見表2、圖1。

2.3結(jié)直腸癌術(shù)后預(yù)后不良影響因素的多因素Logistic回歸分析" 將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：PNI≤46.65、SII＞591.5、TNM分期Ⅲ期和脈管侵犯是結(jié)直腸癌術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；CEA水平、腫瘤大小在多因素分析中均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.4構(gòu)建結(jié)直腸癌術(shù)后預(yù)后不良的列線圖預(yù)測模型" 通過R 軟件，基于多因素Logistic回歸分析得到的上述4 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立結(jié)直腸癌術(shù)后預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測模型。對列線圖中各變量的賦值解釋如下：PNI（≤46.65=0，＞46.65=1），SII（≤591.5=0，＞591.5=1），Stage 代表TNM分期（Ⅰ/Ⅱ期=0，Ⅲ期=1），LVI代表脈管侵犯（無=0，有=1）。將各因素在列線圖中對應(yīng)的分值（points）相加得到總分值（total points），即是術(shù)后預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)概率（risk of poor prognosis），見圖2。

2.5列線圖模型區(qū)分度、校準(zhǔn)度評估及臨床凈收益分析" 通過繪制列線圖預(yù)測模型的ROC 曲線，其C-index為0.939（95%CI：0.900～0.978），說明列線圖具有良好的區(qū)分度（圖3）。通過采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)與圖形校準(zhǔn)法評估列線圖模型的校準(zhǔn)度，結(jié)果顯示：Hosmer-Lemeshow ？字2=5.984，P=0.542，表明列線圖具有較好的校準(zhǔn)效果；模型表現(xiàn)曲線和偏差校正曲線均與理想模型曲線較為接近，說明列線圖的預(yù)測結(jié)果與實(shí)際結(jié)果較為一致，見圖4。根據(jù)列線圖模型繪制相應(yīng)的決策曲線（decision curve analysis， DCA），顯示列線圖模型結(jié)果在大部分閾值中都可獲得正獲益，提示模型具有較好的臨床凈收益，見圖5。

3討論

結(jié)直腸癌是全世界第三常見的癌癥，約占所有癌癥病例的10%，也是全世界癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[5]。結(jié)直腸癌主要發(fā)生在50歲及以上的人群，一些生活方式會(huì)促發(fā)結(jié)直腸癌，例如加工肉制品攝入量高而水果和蔬菜攝入量低、肥胖癥、久坐、吸煙和過量飲酒等[6，7]。盡管目前結(jié)直腸癌的治療手段越來越多，也更加規(guī)范化，因而延長了患者的生存期，然而術(shù)后復(fù)發(fā)依然是造成結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良的主要原因[8]。研究顯示，結(jié)直腸癌術(shù)后患者的復(fù)發(fā)率為30%～50%[9]，而在術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者占60%～80%[10]。雖然研究者們圍繞結(jié)直腸癌術(shù)后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素做了大量研究工作，但得出的結(jié)論仍存在一定的爭議。因此，如何降低結(jié)直腸癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)從而改善患者的預(yù)后，已成為臨床研究工作的重點(diǎn)關(guān)注課題。

本研究結(jié)果顯示，PNI≤46.65、SII＞591.5、TNM分期Ⅲ期和脈管侵犯是結(jié)直腸癌患者術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Onodera T等[11]在1984年首次提出PNI的概念并應(yīng)用于消化系統(tǒng)腫瘤術(shù)前營養(yǎng)情況的評估，PNI 將血清白蛋白和外周血淋巴細(xì)胞值兩個(gè)指標(biāo)進(jìn)行整合，PNI值較高者營養(yǎng)狀況較好。血清白蛋白由肝臟合成，其水平高低能一定程度上反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)狀態(tài)，進(jìn)而影響腫瘤患者的預(yù)后[12， 13]。淋巴細(xì)胞參與腫瘤細(xì)胞的破壞和凋亡過程，是人體抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，其水平與結(jié)直腸癌患者的生存率相關(guān)[14， 15]。目前PNI的正常參考值尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，Tokunaga" R等[16]及Cao X等[17]研究發(fā)現(xiàn)通過將 PNI 最佳臨界值設(shè)置為45.5，得出低水平（≤45.5）是腫瘤術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率以及總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），本研究得出的最佳截?cái)嘀担ā?6.65）亦與之接近。而較高水平的SII可能與腫瘤血管生成、侵襲以及轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，造成患者預(yù)后不良[18]。Chen Q等[19]研究發(fā)現(xiàn)，SII的變化獨(dú)立預(yù)測了根治性切除術(shù)后結(jié)直腸癌患者的生存率，高SII組（＞127.7）的3年和5年OS率分別為60.4%和36.7%，低SII組（≤127.7）分別為87.6%和79.8%。隨著第八版AJCC TNM分期的發(fā)布，TNM分期作為結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素逐漸廣泛應(yīng)用于臨床預(yù)測患者的預(yù)后[20]，這也與本研究的結(jié)果一致，因此，術(shù)后應(yīng)對TNM分期中的局晚期患者縮短隨訪時(shí)間，以及時(shí)了解這部分患者的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況。腫瘤細(xì)胞侵犯血管、淋巴管是結(jié)直腸癌擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的重要步驟，可預(yù)測復(fù)發(fā)或者預(yù)后[21]。有研究隨訪了181例局部晚期直腸癌術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)所有脈管侵犯陽性患者均出現(xiàn)不良DFS和OS（P＜0.001）。在多因素分析中，LVI是DFS的獨(dú)立預(yù)后因素[22]。本研究基于以上4項(xiàng)臨床病理因素構(gòu)建結(jié)直腸癌患者術(shù)后預(yù)后不良的列線圖預(yù)測模型，并驗(yàn)證其區(qū)分度、校準(zhǔn)度及臨床凈收益。其中，ROC曲線顯示列線圖模型具有良好的區(qū)分度（C-index=0.939），Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)及校準(zhǔn)曲線表明列線圖模型具有較好的校準(zhǔn)能力，決策曲線顯示該模型結(jié)果在大部分閾值中都可獲得正獲益。因此，本研究構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型可較好的預(yù)測結(jié)直腸癌患者術(shù)后預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)，為改善患者的預(yù)后提供參考依據(jù)。然而，由于本研究所納入的樣本局限于本院病例，且樣本量較少，同時(shí)未結(jié)合外部數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，因此存在一定的地域局限性。另外，現(xiàn)有的研究顯示影響結(jié)直腸癌患者術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素多而復(fù)雜，而本研究所納入的因素僅僅局限于本院所能夠獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)，因而后續(xù)該列線圖模型的推廣仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本研究基于預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)、全身免疫炎癥指數(shù)、TNM分期和脈管侵犯構(gòu)建了預(yù)測結(jié)直腸癌患者術(shù)后預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，該模型的預(yù)測價(jià)值較好，可為臨床實(shí)施術(shù)前干預(yù)措施以期改善患者術(shù)后預(yù)后提供參考。

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