線粒體自噬與腎損傷理論探討

摘要：目前不明原因腎損傷患病率逐年上升，其死亡率也逐年增加，已經成為高度流行的疾病，不僅影響患者的生存質量，也給社會造成嚴重負擔，而受損傷線粒體發生自噬時在腎疾病中也起重要調控作用并且極為關鍵。線粒體自噬通過清除受損、功能障礙的線粒體，同時減少活性氧積累達到保護腎小管上皮細胞作用，是生理和病理條件下線粒體質量控制的重要機制。因此，清除受損的線粒體對機體穩態和生存極為重要。本文旨在通過線粒體自噬相關途徑尋求靶點調控以期為防治腎損傷、延緩其進入慢性腎臟病提供思路和策略。

關鍵詞：線粒體自噬；腎疾病；腎損傷；細胞死亡；PINK1/Parkin通路

中圖分類號：R994" " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.03.037

文章編號：1006-1959（2025）03-0179-05

Theoretical Exploration of Mitochondrial Autophagy and Renal Injury

MIAO Hua1，2， LOU Didong1，2，3

（1.School of Medicine of Basic Sciences， Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guiyang 550000， Guizhou， China;

2.Guizhou Provincial Key Laboratory of Forensic Traditional Chinese Medicine Toxicology， Guiyang 550000， Guizhou， China;

3.Judicial Authentication Institute of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guiyang 550000， Guizhou， China）

Abstract： At present， the prevalence of unexplained renal injury is increasing year by year， and its mortality rate is also increasing year by year. It has become a highly prevalent disease， which not only affects the quality of life of patients， but also causes a serious burden on society. Autophagy of damaged mitochondria also plays an important regulatory role and is critical in renal diseases. Mitochondrial autophagy protects renal tubular epithelial cells by removing damaged and dysfunctional mitochondria and reducing the accumulation of reactive oxygen species， which is an important mechanism for mitochondrial quality control under physiological and pathological conditions. Therefore， the removal of damaged mitochondria is extremely important for the body 's homeostasis and survival. The purpose of this paper is to seek target regulation through mitophagy-related pathways in order to provide ideas and strategies for the prevention and treatment of renal injury and delay its entry into chronic kidney disease.

Key words： Mitochondrial autophagy; Kidney disease; Kidney injury; Cell death; PINK1/Parkin pathway

線粒體在細胞生長、凋亡及代謝中發揮著不可替代作用，尤其是通過外界氧化磷酸化后產生三磷酸腺苷。線粒體為細胞生長和代謝提供了95%以上的能量和三磷酸腺苷，所以也被稱為人體“動力器官”。線粒體損傷后，活性氧的產生會導致線粒體蛋白質、脂質和DNA在內的細胞成分的氧化損傷，進而加重線粒體損傷，導致活性氧的產生增多，從而進一步導致細胞內線粒體自噬的發生。線粒體自噬是通過特定線粒體外膜受體結合形成周圍自噬小體，自噬小體與溶酶體結合后發揮降解作用，有選擇性清除功能喪失的線粒體[1]。適當的線粒體自噬可以防止衰老，同時，受損和去極化的線粒體釋放促凋亡蛋白，產生有毒的活性氧和對三磷酸腺苷的無效水解[2]。此外，線粒體活性氧的產生也可以激活線粒體通透性轉變孔，進一部導致細胞死亡[3]。腎小管中含有豐富的線粒體，而腎小管代謝需要高能量來重新吸收通過腎小球過濾的約70%的溶質負荷并進行排泄，因此急慢性腎損傷均可造成腎小管中線粒體損傷產生大量活性氧，進而導致線粒體功能障礙，同時誘導腎小管上皮細胞發生線粒體自噬。研究表明調控線粒體自噬有保護腎小管上皮細胞作用。至今已經發現幾種線粒體質量控制機制，其中線粒體自噬是一種重要的線粒體質量控制機制之一。線粒體自噬與衰老細胞清除、腎病、心臟病和神經變性疾病等多種疾病相關[4]。線粒體自噬的調節與急、慢性腎臟疾病的發病機制相關，可能對腎臟疾病當中的細胞的凋亡及代謝至關重要。本文就線粒體自噬分子調控機制在腎損傷中對腎臟修復的作用，提出了靶向線粒體自噬的分子干預治療潛力，旨在為防止腎損傷向慢性腎病提供治療的理論依據及思路。

1線粒體自噬與細胞死亡

線粒體自噬過程中，被隔離在自噬體中，并被輸送到溶酶體，與自噬體結合形成自噬-溶酶體進行降解。線粒體自噬發生在生理學和病理學上。從生理上講，線粒體自噬在發育中發揮著重要作用，包括在紅細胞成熟過程中完全去除線粒體，以及在卵母細胞受精后選擇性破壞精子來源的線粒體[5]。線粒體自噬通過去除受損的線粒體來保持細胞生存能力。可是，線粒體自噬與細胞死亡之間的相互作用較復雜[6]。首先，許多刺激可以觸發同一細胞中的線粒體自噬和細胞死亡。最終結果受外界刺激的壓力程度和持續時間影響。如果外界應激是溫和的并且只有極少的線粒體的一個子集受損，細胞可以通過線粒體自噬去除這些受損傷的線粒體來保持生命。若細胞應激嚴重，受損線粒體的數量遠遠超過線粒體自噬的能力時，或者線粒體自噬不能啟動時，那么細胞就會大量受損死亡。目前，有幾種蛋白質可以調節線粒體自噬和細胞凋亡的能力。例如，Bcl-2家族蛋白參與調節線粒體自噬。Bcl-2家族蛋白抑制Parkin介導的線粒體自噬，可能是通過與Parkin直接相互作用干擾Parkin向線粒體的穩定募集[7]。然而，僅含BH3的蛋白質或BH3模擬物增強了Parkin的線粒體易位，導致線粒體自噬激活。對線粒體自噬的影響可能僅次于這些蛋白質對線粒體完整性和去極化的影響。Bcl-2家族蛋白Nix和BNIP3是促凋亡蛋白。它們也介導線粒體自噬。此外，BNIP3過表達誘導的線粒體自噬是獨立于內在的凋亡細胞死亡途徑[8]。細胞凋亡可能通過裂解自噬蛋白來抑制線粒體自噬。Beclin1和Atg5分別被胱天蛋白酶和鈣蛋白酶切割。這些自噬蛋白的裂解可能導致自噬失活。另外，由胱天蛋白酶或鈣蛋白酶裂解產生的一些自噬蛋白片段可能從胞質溶膠轉移到線粒體，破壞Bcl-2與Beclin1之間的相互作用，并導致細胞死亡增加[9]。當線粒體發生大面積損傷時，自噬可能會因為細胞凋亡的激活而關閉，以確保細胞凋亡。通過這些發現，細胞存活可以通過線粒體自噬的增強提供一種防治的治療策略。

2線粒體自噬底物在腎損傷中作用

在順鉑誘導的急性腎損傷中，線粒體數量及嵴的破壞和廣泛的線粒體有絲分裂-近端腎小管上皮出現線粒體腫脹[10]。在急性和慢性腎損傷的腎小管細胞中檢測到線粒體斷裂。同時，使用體內多光子成像技術，在缺血腎臟反應中，線粒體膜電位迅速消散，線粒體在近端小管中縮短和碎裂[11]。在順鉑誘導的AKI模型中，觀察到線粒體質量下降，表明線粒體底物發生受損。在腎切除術的小鼠模型中，肌肉中線粒體含量也減少，導致運動耐力受損，這是慢性腎臟疾病的一個特征[12]。線粒體底物發生增加了線粒體的質量和功能，或者通過替換受損的線粒體來幫助保存線粒體，因此線粒體底物發生可能會進一步導致腎損傷。腎損傷期間腎臟中的線粒體自噬也受到影響。線粒體結構變化通常與功能損傷有關，表現為ATP產生減少、活性氧過度產生、促凋亡蛋白釋放或鈣穩態紊亂等[13]。在急性腎損傷中，ATP的產生受到抑制呼吸鏈復合物Ⅰ～Ⅳ和電子傳輸鏈酶細胞色素C氧化酶的影響[14]。不同途徑介導的線粒體自噬作為腎臟的保護機制被激活，在應激條件下，線粒體自噬可以作為一種防御性或適應性機制被誘導，來維持健康的線粒體群體，以促進細胞存活[15]。線粒體在應對缺血再灌注和高血糖等致病條件時產生的ROS在腎臟疾病中起致病作用。線粒體外膜和內膜透化導致的線粒體膜間間隙促凋亡蛋白的釋放被證明有助于腎小管細胞死亡，這是急性和慢性腎臟疾病的特征[16]。

3 PINK1/Parkin介導線粒體自噬在腎損傷中作用

目前，線粒體自噬途徑闡述較多，其主要是PINK1/Parkin介導的線粒體自噬途徑。哺乳動物細胞中最有力的線粒體自噬途徑是由兩種相關蛋白PINK1和Parkin介導的。PINK1是一種線粒體外膜受損后活化的激酶，Parkin是細胞質泛素E3連接酶。在完整未受損傷的線粒體中，PINK1組成性地導入內膜，在那里被內膜早老素相關的菱形蛋白酶（PARL）切割，并最終被蛋白酶降解[17]。線粒體去極化阻止PINK1輸入內膜，從而穩定線粒體外膜上的全長PINK1。PINK1充當線粒體損傷的感受器。當細胞在外界刺激下受損時膜電位喪失，去極化的PINK1在線粒體膜表面積累后，以線粒體外膜基礎泛素為底物來初始化通路，激活并募集Parkin后，線粒體外膜上與泛素化后的Parkin結合，這為PINK1提供了更多泛素來磷酸化，這也導致Parkin進一步募集并迅速易位至受損的線粒體[18]。全長PINK1在線粒體表面的積累將Parkin從胞質溶膠募集到線粒體受損。在募集到線粒體后，Parkin泛素化線粒體外膜蛋白，包括線粒體融合蛋白1和線粒體融合蛋白2，以誘導和促進線粒體的自噬清除增多。Parkin介導的線粒體自噬是必須要PINK1參與的。PINK1磷酸化的線粒體融合蛋白2是將Parkin吸引到受損線粒體的Parkin受體[19]。PINK1對于通過磷酸化Parkin和泛素來激活E3連接酶活性至關重要。一項研究表明[20]，磷酸化FoxO1比例的升高降低了PINK1的表達，Parkin激活受到抑制，進而導致損傷線粒體不能得到清除，導致腎病進展，泛酸組p-FoxO1蛋白表達顯著降低，PINK1、Parkin蛋白表達顯著升高，磷酸化的FoxO1比例降低促進了PINK1的表達，進而激活線粒體保護性自噬，損傷線粒體得到清除，從而腎病進程進一步減輕。此外，線粒體脫水酶（USP30）對抗Parkin介導的線粒體自噬。Parkin還可以直接與自噬調節蛋白相互作用，促進線粒體自噬。揭示了Parkin與Beclin1/Vps34復合物的激活劑Ambra1相互作用以誘導線粒體自噬。線粒體去極化過程中，Parkin和Ambra1之間的相互作用增加[21]。Ambra1不是Parkin線粒體易位所必需的，但通過激活其附近的Vps34刺激新吞噬體的線粒體周圍成核，對線粒體清除至關重要。Parkin和Ambra1的相互作用是一個關鍵機制，用于誘導Parkin介導的線粒體自噬的最終清除步驟。但是，Ambra1也參與誘導Parkin和p62非依賴性和LC3依賴性的線粒體自噬[22]。另有實驗研究顯示[23]，PINK1和Parkin表達水平升高可激活缺血性腎損傷小鼠模型腎小管中的線粒體自噬，敲除PINK1或Parkin可部分抑制損傷腎小管細胞中的線粒體自噬活性，并加重腎小管細胞凋亡；而腎損傷誘導的線粒體自噬在PINK1和Parkin基因或雙基因敲除的腎小管中被部分消除，證明PINK1及Parkin的激活在調控腎小管中的線粒體自噬有保護腎損傷作用。近年也有研究表明[24]，在急性腎損傷中觀察到線粒體自噬中高度活躍且在急性腎損傷的進展和隨后的腎臟修復中起至關重要的作用。急性腎損傷程度會受到再灌注后的血液再通時間長短、自噬水平、營養物質恢復供應等過程的影響。線粒體損傷后導致線粒體自噬與腎小管上皮細胞損傷及恢復關系密切。因此，選擇性地調控線粒體自噬對維持細胞正常功能并在防治腎損傷具有十分重要的意義。

線粒體自噬發生在腎臟疾病中，是腎臟疾病的一個重要致病事件。研究表明[25]，槲皮素通過PINK1/Parkin通路激活線粒體自噬可抑制腎小管上皮細胞衰老和腎纖維化，并且與上游的沉默信息調節因子1（SIRT1）蛋白呈正相關，起到保護腎損傷作用。在腎臟受到造影劑損傷后，PINK1/Parkin通路被激活，之后自噬小體形成，對受損的線粒體進行降解，減少了活性氧和核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3炎癥小體的形成，進而抑制其下游有活性的胱天蛋白酶以及白細胞介素的形成，減輕了細胞凋亡的發生，保護了腎小管細胞及腎臟功能[26]。胡彥等[27]指出，積雪草苷在腎損傷中可上調PINK1/Parkin蛋白，促進線粒體自噬，降低正常線粒體損傷，積雪草苷組ATP水平相對模型組明顯升高，同時腎功能改善，進一步闡明積雪草苷可通過改善線粒體功能而減輕腎損傷。總之，線粒體自噬在各種腎臟疾病中起著致病作用，因此及時清除受損的線粒體對于保持腎臟健康至關重要。

4線粒體自噬與腎臟疾病

線粒體自噬與多種腎臟疾病模型有關，包括急性腎損傷、慢性腎衰竭及糖尿病腎病。對缺血再灌注損傷的急性腎損傷反應，BNIP3以HIF-1依賴的方式上調。BNIP3過表達可誘導線粒體自噬，而BNIP3的抑制可減少線粒體自噬作用，BNIP3介導的線粒體自噬可能發生在急性腎損傷的管狀細胞中[28]。在慢性腎衰竭的常見并發癥高磷血癥的細胞和小鼠模型中，線粒體自噬在近端腎小管管細胞中被觀察到，這對于維持線粒體膜電位、形態和功能是必不可少的，揭示線粒體自噬在慢性腎衰竭腎病高磷血癥之間可能存在保護腎損傷作用[29]。在糖尿病腎病模型中，觀察到腎臟中線粒體自噬的抑制和線粒體自噬蛋白表達的改變，表明腎小管線粒體自噬的調控可能有助于糖尿病腎病的發病機制。在腎單位自噬缺乏的FSGS小鼠模型的腎臟和人類特發性FSGS腎臟活檢標本中，觀察到線粒體功能障礙，表明線粒體自噬與FSGS中的細胞損傷之間存在關聯[30]。另有研究表明[31]，衰老大鼠在高熱量飲食誘導的腎損傷過程中，線粒體自噬顯著減少，并伴有線粒體形態異常。熱量限制顯著增強了腎臟的自噬，并改善了腎臟的氧化損傷。最后，這些研究表明，線粒體自噬可能在急性和慢性腎臟疾病中發揮保護腎臟作用。

5總結和展望

在過去的十年里，線粒體自噬在腎損傷調節方面取得了重大進展。線粒體自噬在適當的條件下進行調控可起到發揮保護腎臟的作用。目前，雖然已經明確了幾種線粒體自噬的分子機制，但在特定的條件下，哪種機制占主導地位，以及它們如何相互作用來調節線粒體自噬水平，在很大程度上仍不清楚。線粒體斷裂不僅能促進線粒體自噬，也可能會導致細胞凋亡。線粒體斷裂結果的決定因素有待進一步研究。至于腎損傷，盡管線粒體自噬與腎臟疾病的模型系統有關，但線粒體自噬在哪些特定的條件下的確切作用和調節機制尚不清楚。因此，未來需要使用腎組織中特異性線粒體自噬相關基因缺失的動物模型進行研究，以進一步了解線粒體自噬在腎損傷中的作用。

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收稿日期：2023-12-26；修回日期：2024-01-24

編輯/肖婷婷