摘要：高尿酸血癥腎病是由高尿酸血癥引起的早期隱匿和持續進展的繼發性腎臟損傷。最近研究表明，血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）對血管內皮表面的在足細胞表達的整合素β3（avβ3）具有強大的激活功能，從而引起腎小球足細胞通透性升高，出現蛋白尿及腎臟損害，現將ANGPTL3在高尿酸血癥腎病發病機制的研究進展進行闡述，以期為高尿酸血癥腎病的臨床治療提供參考。

關鍵詞：血管生成素樣蛋白3；高尿酸血癥腎病；腎損害發病機制；足細胞

中圖分類號：R259" " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.03.036

文章編號：1006-1959（2025）03-0175-04

Research Progress of Angiopoietin-like Protein 3 in the Pathogenesis of Hyperuricemic Nephropathy

GUO Lijiang， YANG Xiaorong， JI Yingying， XU Lijie， ZHOU Shuhong

（First School of Clinical Medical， Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， Gansu， China）

Abstract：Hyperuricemic nephropathy is an early occult and progressive secondary renal injury caused by hyperuricemia. Recent studies have shown that angiopoietin-like protein 3 （ANGPTL3） has a strong activation function on the expression of integrin β3 （avβ3） on the surface of vascular endothelium， which leads to the increase of glomerular podocyte permeability， proteinuria and renal damage. This article reviews the research progress of ANGPTL3 in the pathogenesis of hyperuricemic nephropathy， in order to provide reference for the clinical treatment of hyperuricemic nephropathy.

Key words：Angiopoietin-like protein 3; Hyperuricemia nephropathy; The pathogenesis of renal damage; Podocyte

高尿酸血癥腎病（hyperuricemic nephropathy， HN）是高尿酸血癥誘發的腎臟損害，其主要表現為腎小管損傷，腎小管間質纖維化，腎小球硬化，尿酸性腎結石和慢性間質性腎炎[1]，其發病隱匿，早期不易發現，一旦疾病進展可能會造成不可逆的腎損傷，最終進展為終末期腎病[2]，對患者的生存和預后造成很大的影響，且治療主要以對肝臟和腎臟都有較大副作用的降尿酸藥物治療為主，因而加強對HN的研究具有重要的意義[3]。血管生成素樣蛋白3（angiopoietin-like 3， ANGPTL3）是血管生成素樣蛋白家族分子中的一份子。ANGPTL3主要由肝細胞合成，在腎小球足細胞中也有表達。越來越多的證據表明ANGPTL3不僅在脂質代謝、血管生成、造血功能、動脈粥樣硬化、癌變等病理變化中發揮著關鍵作用，還參與了參與腎病相關蛋白尿的發生和發展[4]。因此，本文對ANGPTL3在高尿酸血癥腎病發病機制中的研究進展進行綜述，以期為高尿酸血癥腎病的臨床診療提供參考。

1高尿酸血癥腎病的發病機制

高尿酸血癥相關腎損傷的關鍵分子機制仍不清楚，以前人們普遍認為，高尿酸對腎臟的損傷機制主要是尿酸鹽沉積于腎間質和腎小管的直接作用，然而越來越多的研究顯示，高尿酸血癥可通過氧化應激、腎素-血管緊張素系統、炎癥反應、誘導血管平滑肌細胞增殖以及腎小管上皮細胞中的上皮－間充質轉化等多種作用機制引起腎小管損傷[5，6]，從而導致腎臟結構和功能異常，最終導致腎纖維化。也有研究表明，尿酸升高是影響腎小球損傷的獨立危險因素[7]。現對各個機制具體內容描述如下。

1.1氧化應激" 尿酸進入細胞時會增加活性氧（ROS）的產生，包括超氧陰離子（O2-），H2O2和8-異前列烷[8]。許多研究表明，高尿酸血癥誘導的氧化應激會影響多個器官和系統，包括腎臟[9]，高濃度尿酸可以誘導腎小管上皮細胞發生氧化應激反應，是高尿酸血癥導致腎臟損傷的常見原因，其主要機制是引起DNA損傷、酶的氧化和失活、炎性細胞因子的產生和細胞凋亡發生[5]。TP53是一種廣泛存在于組織細胞中的腫瘤抑制因子，過量尿酸導致腎臟氧化應激，ROS的刺激導致腎細胞線粒體受損、DNA損傷及TP53基因表達，活化的TP53通過控制凋亡基因的表達的調節腎細胞凋亡。一方面，TP53可以直接促進凋亡蛋白Bad、Bax、Bak表達，降低凋亡抑制蛋白Bcl-2、Bcl-xl表達，導致HN腎臟細胞凋亡；另一方面，TP53通過激活Caspase級聯反應下調Bcl-2蛋白家族，誘導腎臟細胞凋亡[10]。尿酸通過活性氧途徑促進氧化應激的相關蛋白硫氧還蛋白互作蛋白（TXNIP）和硫氧還蛋白（TRX）的解離，使得NLRP3炎癥小體被激活[11]，致使內皮細胞功能障礙、炎癥反應及后續細胞焦亡的發生，最終導致腎功能異常。腎臟氧化應激導致MAPK活性增強進而誘發HN，抑制MAPK活化可顯著改善HN的腎損傷[12]。分析可知，高尿酸血癥介導的氧化應激直接損害腎臟，因此是UA誘導的腎損傷的生物治療靶點。

1.2炎癥反應" 許多細胞和炎性因子參與了HN的產生和進展。因人類缺少尿酸氧化酶，尿酸含量可能會在組織中蓄積形成尿酸結晶沉積在人體各部位，被樹突狀細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等先天免疫細胞表面的Toll樣模式識別受體識別，并由此啟動了劇烈的炎性反應，激活NLRP3炎性反應小體，升高IL-1β與IL-18等炎性因子的表達，引起腎臟炎性細胞浸潤和腎間質纖維化，加重腎臟損傷[13]。NRK-52E細胞暴露于UA誘導炎癥，促炎細胞因子和介質的過渡產生。研究表明[14]，尿酸濃度通過激活PI3K/Akt/NF-κB通路產生IL-1β、TNF-α、PTGS2表達引發腎小管上皮細胞炎癥反應。最新研究表明[15]，自噬在高尿酸血癥誘導的炎癥中也起著功能作用，自噬反應的增加和細胞自噬溶小體的減少都可導致組織蛋白酶B的大量釋放，從而促使了NLRP3炎性體的激活，從而參與了高尿酸血癥腎病的發生。

1.3脂質代謝異常" 血脂異常的特征是血清低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）和富含TG的脂蛋白（TGRL）水平升高。一項針對1606例我國痛風患者的前瞻性隊列研究顯示[16]，痛風與高脂血癥有顯著關聯，基于UPLC-Q-TOF-MS的脂質代謝分析表明痛風性腎病中脂質代謝的表達增加，血清中46種代謝物水平變化的分析表明，脂質可能通過磷脂酶A2的活性、β－氧化介導痛風性腎病的進展[17]。高水平的膽固醇會引起氧化應激，促進UA產生的前饋循環，最終導致SUA水平升高[18]。高尿酸血癥通過上調肝臟溶血磷脂酰基轉移酶3（LPCAT3），進而抑制p-STAT3和上調SREBP-1c信號傳導來調節UA誘導的脂質代謝紊亂[19]。這些發現表明，高尿酸血癥具有脂質代謝紊亂現象，高脂肪含量的飲食會增加高尿酸血癥的風險。

1.4足細胞損害" 高尿酸血癥也會影響腎小球足細胞的功能，腎小球足細胞在維持腎小球濾過方面起著關鍵作用，其損傷會導致蛋白尿和腎功能降低[20]。痛風患者腎活檢的電子顯微鏡檢查顯示不同程度的足細胞增殖和損傷。有學者通過腺嘌呤溶液合并氧嗪酸鉀乳懸液灌胃的途徑成功構建高尿酸血癥動物模型，結果證實高尿酸血癥可引起腎小球足細胞損傷[21]。吳偉斌等[22]通過探討尿酸致大鼠腎臟損傷模型中的作用及機制發現在高尿酸血癥模型大鼠中發現明顯白蛋白尿的跡象，伴有足細胞損傷標志物desmin上調和足細胞裂隙隔膜關鍵成分podocin的下調[23]。Romi MM等[24]的研究結果發現，UA誘導腎小球硬化導致足細胞足突廣泛融合，其功能下降。一項日本高畑的研究結果顯示[7]，尿酸升高是腎小球損害的獨立危險因素。以上研究表明，持續的尿酸升高會導致腎小球足細胞腫脹、足突融合等一系列改變，并且發生足細胞相關蛋白的表達變化，出現腎損害繼而導致蛋白尿。

1.5腎臟纖維化" 腎纖維化以腎小球硬化和腎小管間質纖維化為特征，是所有慢性腎臟病患者的常見病理過程，導致有效腎單位缺失和腎功能進行性下降，導致終末期腎病[25]。一項臨床研究納入了1700例活檢確診患者，結果顯示血漿UA水平高的患者不僅表現出更嚴重的臨床腎功能不全，而且表現出更嚴重的腎臟病變，尤其是節段性腎小球硬化和腎小管萎縮/間質纖維化[26]。最近，研究表明[27，28]，高尿酸血癥可能直接引起腎小球硬化和腎小管間質纖維化。

2 ANGPTL3的生物學功能及其高尿酸血癥腎病的作用

ANGPTL3是在肝臟中合成的血管生成素樣蛋白家族的成員，ANGPTL3主要由肝細胞合成，在腎足細胞顯著表達[29]。ANGPTL3已被證明是脂蛋白代謝的關鍵調節因子，研究普遍認為ANGPTL3可抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）活性而導致甘油三酯和膽固醇分解減少，血脂水平升高，進而導致腎小球硬化和腎小管間質纖維化[30，31]。高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥可導致大鼠足細胞損傷和腎小球體積局灶節段性硬化，而LDL-C 被系膜細胞氧化后，可影響并促進炎癥因子、促纖維化細胞因子和血管活性物質產生，從而導致腎細胞的功能改變[32]。還可通過抑制內皮脂肪酶的活性來調節HDL-C。但最近有實驗證明[33-35]，ANGPTL3可以通過活化足細胞上的整合素β3而導致足細胞活性增加，從而引起足細胞骨架重排，進而提高足細胞的功能。研究表明[36]，敲除ANGPTL3可減輕蛋白尿和低蛋白血癥，保護腎臟結構和功能，提高小鼠在阿霉素腎病全過程中的存活率，此外，敲除ANGPTL3減少了腎組織中分離和凋亡細胞的數量，減輕了阿霉素慢性腎病小鼠的足細胞丟失，從而延緩了腎小球硬化的形成。

炎癥反應是高尿酸血癥腎病重要的發病機制，循環中的ANGPTL3與炎癥反應呈正相關[37]，其通過作用于整合素β3促進炎癥信號通路引起各類靶器官損害。ANGPTL3缺失在阿霉素誘導腎病小鼠模型中對蛋白尿很大程度上起到緩解作用，并使足細胞免受損傷。其機理可能是ANGPTL3與足細胞表達的整合素β3相互作用，激活調節α－肌動蛋白-4的表達和下游黏附斑激酶/磷脂酰肌醇-3－激酶信號通路，誘發足細胞的肌動蛋白的骨架重排，使足細胞之間的寬度增加，促進尿蛋白形成過程[34]。Lv Q等[38]通過抗ANGPLT3-FLD單克隆抗體減輕了阿霉素模型小鼠蛋白尿和足細胞病變，以及嘌呤霉素誘導的足細胞損傷。也有研究發現[39]，腎病綜合征患者血清中ANGPTL3較健康體檢者高表達，表明ANGPTL3參與了蛋白尿的發生。循環中ANGPTL3水平增加可抑制脂肪酶活性，脂質水解降低，而升高血脂，脂質又可能通過磷脂酶A2的活性、β－氧化介導痛風性腎病的進展[41]。據報道[17]，長期高尿酸血癥可誘發大鼠腎線粒體功能障礙，伴有腎皮質氧化應激和腎小管損傷，抗ANGPTL3-FLD單克隆抗體治療通過減輕線粒體損傷來改善足細胞損傷因此，ANGPTL3可引起足細胞損傷、炎癥反應、線粒體功能障礙、脂質代謝異常等誘導高尿酸血癥腎病發生發展。

3總結

目前基于實驗研究的高尿酸血癥誘導腎損傷的新機制轉化為臨床應用還有很長的路要走。用于高尿酸血癥引起的腎損傷的研究方法具有一定的局限性。例如，大多數與高尿酸血癥引起的腎損傷相關的相關研究涉及簡單的實驗模型；然而，臨床病例更為復雜，很多患者可能會有不同的基礎疾病。因此，應考慮復雜的模型，例如伴有高尿酸血癥的CKD模型或伴AKI發作的高尿酸血癥模型，因為它們可能更符合臨床患者的實際情況。

隨著民眾生活質量的改善以及老齡化，高尿酸血癥患病率也急劇上升，高尿酸血癥不僅會增加風險，而且會影響腎臟疾病的預后。高尿酸血癥腎病是目前國際研究的重點，其發病機制主要聚焦于誘導氧化應激、腎纖維化和炎性發生。目前高尿酸血癥的防治手段多采用降低尿酸的別嘌醇和促進尿酸水平排出的苯溴馬隆等方法，對血尿酸減少有一定作用，但對患者的腎臟保護作用較少。因此同時探索多靶點治療HN也是未來研究方向，針對不同發病機制的精準治療是未來藥物研發的重要方向。而抗ANGPTL3是一種靶向蛋白尿性腎病中的治療方法，在高尿酸血癥腎病中需要進一步深入研究。

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收稿日期：2023-11-04；修回日期：2024-01-02

編輯/王萌